Pharmakokinetik

Absorption
Die Zeit (Medianwert) bis zum Erreichen maximaler Plasmakonzentrationen liegt zwischen 1,5 und 3 Stunden nach der Gabe, verbunden mit niedriger oraler Bioverfügbarkeit (< 5%) aufgrund eines signifikanten First-Pass-Effektes. Eliglustat ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-gp. Nahrung, Antacida (Aluminiumhydroxid plus Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat) und Pantoprazol haben keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Eliglustat. Nach wiederholten Gaben von 84 mg Eliglustat zweimal täglich wurde der Steady State nach 4 Tagen und mit einer höchstens 3-fachen Kumulierungsrate erreicht. Die orale Dosierung von 84 mg Eliglustat einmal täglich bei in Bezug auf CYP2D6 langsamen Metabolisierern (PMs) wurde nicht untersucht.
Distribution
Eliglustat bindet mässig stark an menschliche Plasmaproteine (76 bis 83%) und liegt hauptsächlich im Plasma verteilt vor. Nach einer intravenösen Gabe betrug das Verteilungsvolumen 816 l, was auf eine weitreichende Verteilung in das menschliche Gewebe schliessen lässt. Präklinische Studien zeigten eine weitreichende Verteilung von Eliglustat in das Gewebe, inklusive Knochenmark.
Metabolismus
Eliglustat wird in erheblichem Umfang und mit hoher Clearance hauptsächlich über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A4 metabolisiert. Zu den primären Stoffwechselwegen von Eliglustat gehören die sequenzielle Oxidation der Octanoyl-Gruppe, gefolgt von der Oxidation der 2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxan-Gruppe, oder auch eine Kombination beider Wege, was zu mehreren oxidierten Metaboliten führt.
Elimination
Nach oraler Gabe einer mit 14C markierten Dosis wird der Grossteil der radioaktiven Dosis über den Urin (41,8%) und den Stuhl (51,4%), vor allem in Form der Metaboliten, ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe betrug die Gesamtkörperclearance von Eliglustat 86 l/h. Nach wiederholten, zweimal täglich oral verabreichten Gaben von 84 mg Eliglustat liegt die Eliminationshalbwertszeit von Eliglustat bei in Bezug auf CYP2D6 intermediären (IMs) und schnellen Metabolisierern (EMs) bei etwa 4-7 Stunden und 9 Stunden bei langsamen Metabolisierern (PMs).
Kinetik spezieller Patientengruppen
CYP2D6-Phänotyp
Die populationspharmakokinetische Analyse hat gezeigt, dass die auf dem Genotyp basierende Vorhersage des CYP2D6-Phänotyps der wichtigste die pharmakokinetische Variabilität beeinflussende Faktor ist. Bei Menschen mit prognostiziertem CYP2D6 Langsam-Metabolisierer-Phänotyp (etwa 5% bis 10% der Bevölkerung) ist nach Gabe von 84 mg Eliglustat einmal täglich eine 2.65-fach höhere Cmax und eine 2.2-fach höhere AUC zu erwarten als für schnelle CYP2D6-Metabolisierer nach zweimal täglicher Gabe von 84 mg Eliglustat. Die Eliglustat-Konzentrationen sind bei schnellen und intermediären CYP2D6-Metabolisierern ähnlich.
Geschlecht, Körpergewicht, Alter und ethnische Abstammung
Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hatten Geschlecht, Körpergewicht, Alter und ethnische Abstammung keinen oder nur beschränkten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Eliglustat.
Leberfunktionsstörungen
Auswirkungen leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörungen wurden in einer Einzeldosisstudie der Phase I beurteilt. Im Vergleich zu in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) ohne Leberfunktionsstörungen, waren nach einer Einzeldosis von 84 mg die Cmax und die AUC von Eliglustat jeweils1,2-mal höher bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter Leberfunktionsstörung und 2,8- bzw. 5,2-mal höher bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung.
Man geht davon aus, dass im Vergleich zu in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) ohne Leberfunktionsstörungen nach wiederholten Dosen von 84 mg Eliglustat zweimal täglich bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter Leberfunktionsstörung die Cmax und die AUC0-12 2,4- und 2,9-mal höher und bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 6,4- und 8,9-mal höher sein werden.
Man geht davon aus, dass im Vergleich zu in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) ohne Leberfunktionsstörungen, die zweimal täglich 84 mg Eliglustat erhalten, bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nach wiederholten Dosen von 84 mg Eliglustat einmal täglich, die Cmax und die AUC0-24 3,1- und 3,2-mal höher sein werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Steady-State-PK-Exposition konnte bei in Bezug auf CYP2D6 intermediären Metabolisierern (IMs) und langsamen Metabolisierern (PMs) mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund begrenzter oder nicht vorhandener Einzeldosisdaten nicht abgeschätzt werden. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung wurde bei Patienten mit einem beliebigen CYP2D6-Phänotyp nicht untersucht (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung wurde in einer Einzeldosisstudie der Phase I beurteilt. Nach einer einzelnen Dosis von 84 mg waren die Cmax und die AUC von Eliglustat bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit schwerer Nierenfunktionsstörung und bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) ohne Nierenfunktionsstörung vergleichbar.
Es standen nur begrenzt oder keine Daten von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) und von in Bezug auf CYP2D6 intermediären Metabolisierern (IMs) oder langsamen Metabolisierern (PMs) mit schwerer Nierenfunktionsstörung zur Verfügung (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).