Präklinische Daten

Bei Kaninchen, welche topisch 3 mal täglich mit Travoprost-Timolol Augentropfen (konserviert mit Benzalkoniumchlorid oder mit Polyquaternium-1) behandelt wurden, wurden keine okulären oder systemischen Nebenwirkungen beobachtet.
Travoprost-Timolol Augentropfen konserviert mit Polyquaternium-1, im Vergleich mit Augentropfen konserviert mit Benzalkoniumchlorid, induzierte auf humanen Cornealzellen und nach topischer okulärer Applikation in Kaninchen eine minimale okuläre Oberflächentoxizität.
Das okuläre wie auch das systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Komponenten ist gut untersucht. Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenitätsstudien mit jeder einzelnen Komponente wiesen kein spezielles Risiko für den Menschen nach.
Travoprost
Während der Organogenese bei trächtigen Ratten führte die subkutane Gabe von 10 ug/kg/Tag Travoprost, die der 34-fachen klinischen Dosierung entsprach, zu einem erhöhten Auftreten von Missbildungen. (fusionierter Sternebrae, Hydrozephalus). Travoprost führte bei einer Dosierung von 10 μg/kg/Tag zu Postimplantationsverlusten. Der NOEL für Postimplantationsverluste lag bei 3 μg/kg/Tag (das 10-fache der klinischen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche (KOF)). Toxizitätsstudien zur embryofetalen Entwicklung bei Mäusen zeigten einen Anstieg der mittleren Anzahl früher Resorptionen und eine Abnahme der gesamten und mittleren Anzahl lebensfähiger Feten pro trächtigem Weibchen nach subkutaner Verabreichung von 1 μg/kg/Tag (das 1,7-fache der klinischen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche). Der NOEL-Wert für embryo-fetale Toxizität betrug 0.3 μg/kg/Tag (das 0,5-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF).
Bei Mäusen und Ratten wurde eine hohe Rate an fetalen Verlusten bei 1 µg/kg/Tag (116,2 pg/ml) und 10 µg/kg/Tag (1790 pg/ml) beobachtet, was einer 4,5- und 70-fachen klinischen Exposition (25 pg/ml) entsprach.
In Prä- und postnatale Entwicklungsstudien an Ratten wurden bei F1-Nachkommen ungünstige Trächtigkeitsverläufe (embryofetale Letalität, Abort, Frühgeburt), niedriges Geburtsgewicht und Entwicklungsverzögerungen beobachtet nach subkutaner Verabreichung von ≥0,12 μg/kg/Tag (das 0,4-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF). Der NOEL-Wert für die Befunde betrug 0,1 μg/kg/Tag (das 0,3-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF). Der NOEL-Wert für die Entwicklung der F2-Nachkommen betrug 0,36 μg/kg/Tag (das 1,2-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF).
Timolol
Studien zur Teratogenität von Timolol bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (das 675-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF) ergaben keine Hinweise auf fetale Fehlbildungen. Obwohl bei Ratten bei dieser Dosis eine verzögerte fetale Ossifikation beobachtet wurde, traten keine unerwünschten Ereignisse in Bezug auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen auf. Dosen von 1000 mg/kg/Tag (das 13500-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF)) waren bei Mäusen maternotoxisch und führten zu einer erhöhten Anzahl fetaler Resorptionen.Auch bei Kaninchen wurde bei 100 mg/kg/Tag (das 5400-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF) eine erhöhte Anzahl fetaler Resorptionen beobachtet; ohne erkennbare maternale Toxizität. Fertilitätsstudien in Ratten mit Timolol zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität bei oralen Dosen bis 150 mg/kg/Tag oder bis zum 4050-fachen der klinischen Dosis, basierend auf der KOF.