Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XK01
Wirkungsmechanismus
Olaparib ist ein starker Inhibitor humaner Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-1, PARP-2 und PARP-3) und hemmt als Monotherapie oder in Kombination mit gängigen Chemotherapien nachweislich das Wachstum ausgewählter Tumorzelllinien in vitro und das Tumorwachstum in vivo.
PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-) Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. Normalerweise werden diese DNA-Doppelstrangbrüche mittels homologer Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1 und 2 Proteine erforderlich sind. Bei defekter HRR (z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1 / 2 oder anderen Genen mit einer direkten oder indirekten Rolle in der HRR) können DNA-Doppelstrangbrüche nicht mittels HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Mechanismen aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Prozess (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms verursachen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
In BRCA-defizienten in vivo Modellen bewirkte Olaparib bei Verabreichung nach einer platinhaltigen Therapie im Vergleich zur Platintherapie alleine eine Verzögerung der Tumorprogression und eine Verlängerung des Gesamtüberlebens.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Neu diagnostiziertes BRCA-mutiertes fortgeschrittenes Ovarialkarzinom nach (neo)adjuvanter platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie (SOLO1 Studie)
SOLO1 war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie, zur Untersuchung der Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie mit Lynparza (300 mg [2 Tabletten zu 150 mg] zweimal täglich) bei fortgeschrittenem (FIGO-Stadium III-IV) high-grade serösem (96%) oder endometrioidem (2%) BRCA-mutiertem (BRCAm) Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinom. Im Rahmen der Studie wurden 391 Patientinnen randomisiert (2:1 Randomisierung: 260 zu Olaparib und 131 zu Placebo), die sich nach Abschluss einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie in Remission befanden (CR [komplette Remission] oder PR [partielle Remission]). Die Patientinnen wurden nach ihrem Ansprechen auf die platinhaltige Erstlinien-Chemotherapie stratifiziert (CR oder PR). Die Behandlung wurde über einen Zeitraum von 2 Jahren beziehungsweise bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt. Bei Patientinnen, die in kompletter klinischer Remission (kein radiologischer Tumornachweis) verblieben, betrug die Maximaldauer der Therapie 2 Jahre. Patientinnen, bei denen Hinweise auf Tumorstabilität vorlagen (kein Nachweis einer Tumorprogression), konnten Lynparza auch länger als 2 Jahre erhalten.
Der Nachweis der BRCA-Mutation erfolgte entweder mittels einer zentral oder lokal durchgeführten Keimbahnuntersuchung anhand einer Blutprobe oder mittels Untersuchung einer Tumorgewebeprobe in einem lokalen Test.
In SOLO1 wiesen 389 Patientinnen eine BRCA-Mutation in der Keimbahn und 2 Patientinnen eine somatische BRCA-Mutation auf.
Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale der Patientinnen waren zwischen dem Olaparib- und dem Placebo-Behandlungsarm im Allgemeinen ausbalanciert. Das mittlere Alter lag in beiden Armen bei 53 Jahren. Die meisten Patientinnen (78%) wiesen einen Allgemeinzustand von ECOG 0 auf. Alle Patientinnen hatten in der ersten Linie eine platinbasierte Therapie erhalten; 82% bzw. 18% der Patientinnen zeigten ein komplettes bzw. partielles Ansprechen auf die vorangegangene platinbasierte Chemotherapie. 93% der Patientinnen wurden innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Anwendung der platinbasierten Chemotherapie randomisiert. 246 von 391 Patientinnen hatten eine primäre zytoreduktive («debulking») chirurgische Behandlung, während 137 von 391 diese nach neoadjuvanter Chemotherapie erhielten. Die Therapie wurde bei 40% der Patientinnen im Placebo-Arm bzw. bei 15% der Patientinnen im Olaparib-Arm vorzeitig offengelegt, wobei die Entblindung in der Mehrzahl der Fälle nach der ersten Progression erfolgte und damit über die weitere Behandlung entschieden werden konnte.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeitspanne zwischen Randomisierung und Progression – festgestellt durch den Prüfarzt anhand der modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 – oder Tod. Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war unter anderem das Gesamtüberleben (OS).
In der Studie zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p< 0,0001; Median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo; der mediane Beobachtungszeitraum erstreckte sich sowohl im Olaparib- als auch im Placebo-Arm über 41 Monate. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. In einer weiteren, nicht präspezifizierten Analyse zeigte sich nach einer medianen Beobachtungszeitraum von ca. 5 Jahren für das vom Prüfarzt beurteilte PFS eine HR von 0,33 (95%-KI 0,25- 0,43) mit einem Median von 56,0 Monaten für Olaparib versus 13,8 Monaten für Placebo.
Zum Zeitpunkt der PFS Analyse waren 55 / 260 Patienten (21,2%) im Olaparib-Arm und 27 / 131 Patienten (20,6%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.
Eine deskriptive Analyse, die sieben Jahre nach der Randomisierung der letzten Patientin durchgeführt wurde, zeigte einen numerischen Vorteil im Hinblick auf das Gesamtüberleben zugunsten des Olaparib-Arms. 84/260 Patientinnen (32 %) im Olaparib-Arm und 65/131 Patientinnen (50 %) im Placebo-Arm waren verstorben. Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 36, 60 und 84 Monaten noch am Leben waren, 84 %, 73 % bzw. 67 % für Olaparib gegenüber 81 %, 63 % bzw. 47 % für Placebo. Die HR für Olaparib vs. Placebo war 0.55 (95% KI 0.40-0.76). Zum Zeitpunkt der 7-Jahres-OS-Analyse betrug die Reife der Gesamtüberlebensdaten 38 %.
Neu diagnostiziertes fortgeschrittenes Ovarialkarzinom nach platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie; Olaparib in Kombination mit Bevacizumab (PAOLA-1-Studie)
PAOLA-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie von Lynparza (300 mg [2 x 150 mg Tabletten] zweimal täglich) in Kombination mit Bevacizumab (15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion) mit derjenigen von Placebo plus Bevacizumab bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem (FIGO-Stadium IIIB-IV, FIGO-Klassifikation 1988) high-grade serösem (96%) oder endometrioidem (2%) Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom. In der Studie wurde kein Olaparib-Monotherapie-Arm mitgeführt.
In der Studie wurden 806 Patientinnen (2:1-Randomisierung: 537 Olaparib/Bevacizumab: 269 Placebo/Bevacizumab) randomisiert, bei denen nach Abschluss einer Erstlinienbehandlung mit kombinierter Platin-Taxan-Chemotherapie und Bevacizumab kein Tumor nachweisbar war (no evidence of disease - NED) oder sich in Voll- (CR) oder Teilremission (PR) befanden. Die Patientinnen wurden nach ihrem Behandlungsergebnis auf die Erstlinientherapie (Zeitpunkt und Ergebnis der zytoreduktiven Operation und Ansprechen auf die Platin-Taxan-Chemotherapie) und nach dem tBRCAm-Status stratifiziert. Der tBRCAm-Status wurde prospektiv mit einem lokalen Test ermittelt. Während der Erhaltungstherapie führten die Patientinnen die Behandlung mit Bevacizumab fort; die Behandlung mit Lynparza wurde frühestens 3 und spätestens 9 Wochen nach Verabreichung der letzten Chemotherapie-Dosis eingeleitet. Die Behandlung mit Lynparza wurde über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren bzw. bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt. Patientinnen, die nach Meinung des behandelnden Arztes weiteren Nutzen aus der fortgesetzten Behandlung ziehen konnten, konnten über 2 Jahre hinaus weiterbehandelt werden. Die Behandlung mit Bevacizumab erstreckte sich über insgesamt maximal 15 Monate. Dies schliesst den Zeitraum der Verabreichung zusammen mit der Chemotherapie und während der Erhaltungstherapie ein.
Patienten mit aktiver Herz-Kreislauf-Erkrankung, Anzeichen von Blutungsdiathese oder signifikanter Koagulopathie sowie Patienten mit einer Vorgeschichte oder einem klinischen Verdacht auf Hirnmetastasen oder Rückenmarkkompression waren von der Studie ausgeschlossen.
Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale zwischen den beiden Armen waren im Allgemeinen ausgewogen. Das mediane Alter der Gesamtpopulation lag bei 61 Jahren. In beiden Armen hatten die meisten Patientinnen (70%) einen ECOG-Allgemeinzustand von 0, 30% von 1. Bei 86% der Patientinnen war der Primärtumor ein Ovarialkarzinom. Die meisten Patientinnen wurden im FIGO-Stadium IIIC diagnostiziert (63%), 30% hatten eine Erkrankung im Stadium IV. Alle bis auf eine Patientin hatten in der Erstlinie eine Platin-Taxan-Therapie und Bevacizumab erhalten. 51% der Patientinnen hatten eine primäre Debulking-Operation, 42% eine Intervall-Debulking Operation und 7% hatten keine Debulking Operation. Die Patientinnen wurden unabhängig vom Ergebnis der Tumoroperation in die Studie eingeschlossen: 65% der Patientinnen hatten nach einer initialen oder Intervall-Debulking-Operation eine komplette Zytoreduktion erreicht und 35% der Patientinnen hatten eine residuelle makroskopische Erkrankung. Nach der Erstlinienbehandlung zeigten 78% der Patientinnen ein vollständiges Ansprechen bzw. keine Anzeichen einer Krankheit und 22% zeigten ein partielles Ansprechen.
Die mediane Dauer der Behandlung mit Lynparza belief sich auf 17,3 Monate; Placebo wurde über 15,6 Monate verabreicht. Die mediane Dauer der Therapie mit Bevacizumab nach der Randomisierung betrug 11,0 Monate im Lynparza-Arm und 10,4 Monate im Placebo-Arm.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, definiert als Zeitspanne zwischen Randomisierung und Progression – bestimmt anhand der modifizierten RECIST-Kriterien 1.1 – oder Tod. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben (OS) und die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder bis zum Tod (PFS2). Tumorbeurteilungen nach RECIST 1.1 fanden zu Studienbeginn und in 24-Wochen-Abständen (CT/MRT nach 12 Wochen bei klinischer oder CA-125-Progression) über bis zu 42 Monate bzw. bis zur objektiven radiologischen Tumorprogression statt. Beim PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse (DCO 22 März 2019) in der Olaparib-Arm 22,7 Monate und im Placebo-Arm 24,0 Monate.
In der Gesamtstudienpopulation zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib/Bevacizumab gegenüber Placebo/Bevacizumab (HR 0,59; 95%-KI 0.49-0.72, p<0,0001 mit einem Median von 22,1 Monaten für Olaparib/Bevacizumab vs. 16,6 Monaten für Placebo/Bevacizumab). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12 und 24 Monaten progressionsfrei waren, 78% und 46% für Olaparib/Bevacizumab versus 66% und 28% für Placebo/Bevacizumab. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. Subgruppenanalysen ergaben, dass ein klinischer PFS Nutzen auf Patienten beschränkt war, deren Tumor entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität aufwies. Die Wirksamkeitsergebnisse der Biomarker-Subgruppenanalyse sind in Tabelle 3 dargestellt. Während der tBRCA Mutationsstatus lokal ermittelt wurde und zum Zeitpunkt der Randomisierung vorlag, wurde der HRD-Status für vorab spezifizierte Analysen aus verfügbaren Tumorproben retrospektiv zentral getestet. Der HRD-Status wurde mit dem Myriad myChoice® Test ermittelt und war positiv bei einem genomischen Instabilitäts-Score (GIS) ≥42.
Tabelle 3: PFS Biomarker-Subgruppenanalyse – PAOLA-1

a Bei den angegebenen tBRCAm-Ergebnissen handelt es sich um lokal ermittelte Ergebnisse welche bei der Randomisierung vorlagen. Die Ergebnisse des Myriad-Tests, der nach Randomisierung durchgeführt wurde, sind hier als Referenz aufgeführt. In der tBRCAm-randomisierten Subgruppe (235/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 37,2 Monate versus 18,8 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0,28, 95% KI 0,19, 0,42). In der non-tBRCAm-randomisierten Subgruppe (520/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 18,2 Monate versus 16,4 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0,77, 95% KI 0,62, 0,96).
b Bei 142 Patientinnen war der HRD Status unbekannt (Gestrichen/fehlgeschlagen/fehlend)
c Der HRD-Status wurde nach der Randomisierung mit dem Myriad myChoice®-Test gemessen, wobei das Vorhandensein von BRCAm oder GIS ≥42 als positives Ergebnis definiert wurde.
GIS = Genomic Instability Score
Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug die Reife der PFS2 Interimsdaten 39%, 196/537 Patientinnen (36,5%) im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 119/269 Patientinnen (44,2%) im Placebo/Bevacizumab-Arm hatten ein PFS2 Ereignis (HR 0,86; 95% KI 0,69-1,09).
Die finale Analyse des PFS2 (DCO 22. März 2020, 53% Datenreife) in der Gesamtpopulation war statistisch signifikant (HR 0,78; 95% KI 0,64-0,95, mit einem Median von 36,5 Monaten für Olaparib/Bevacizumab vs. 32,6 Monaten für Placebo/Bevacizumab).
Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug die Reife der OS-Interimsdaten 26%; 139/537 Patientinnen (25,9%) im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 70/269 Patientinnen (26,0%) im Placebo/Bevacizumab-Arm waren verstorben (HR 1,01; 95% KI 0,76-1,36).
Zum Zeitpunkt der finalen PFS2-Analyse betrug die Reife der OS-Interimsdaten 38%; 195/537 Patientinnen (36,3%) im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 108/269 Patientinnen (40,1%) im Placebo/Bevacizumab-Arm waren verstorben (HR 0,93; 95% KI 0,74-1,18).
Die finale OS-Analyse (DCO 22. März 2022, 55,6% Datenreife) in der Gesamtpopulation zeigte eine HR von 0,92 (95%-KI 0,76-1,12; p=0,3947; Median 56,4 Monate für Olaparib/Bevacizumab vs. 51,6 Monate für Placebo/Bevacizumab). Patienten deren Tumor entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere HRD mit genomischer Instabilität aufwies (GIS ≥42) zeigten in Subgruppenanalysen HR kleiner 1.
Platin-sensitives rezidiviertes (PSR) Ovarialkarzinom
Die Wirksamkeit von Lynparza in der Erhaltungstherapie von platinsensitivem rezidiviertem (PSR) Ovarialkarzinom wird durch eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei Patientinnen mit PSR- und BRCA-mutierter Erkrankung (SOLO2) unterstützt. Es wurden PSR-Patientinnen aufgenommen, die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten und deren Erkrankung >6 Monate nach Abschluss der vorletzten platinhaltigen Chemotherapie rezidivierte. Die Patientinnen durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab war zulässig, ausser im Regime unmittelbar vor der Randomisierung. Patientinnen mit BRCA-Mutationen wurden entweder anhand einer Keimbahn-Testung im Blut mit einem lokalen Test oder dem Myriad CLIA Integrated BRACAnalysis®-Test oder anhand der Untersuchung einer Tumorprobe unter Verwendung eines lokalen Tests oder eines Tests durch Foundation Medicine identifiziert.
PSR-Patientinnen mit BRCA-Mutation (SOLO2-Studie)
Die Studie verglich die Wirksamkeit der Lynparza-Erhaltungstherapie (300 mg [2x 150 mg Filmtabletten] zweimal täglich), angewendet bis zur Progression, mit Placebo. Teilnehmerinnen waren 295 Patientinnen mit high-grade serösem oder endometrioidem PSR-Ovarialkarzinom (Randomisierung im Verhältnis 2:1 = 196 zu Olaparib und 99 zu Placebo), die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Alle Patientinnen wiesen bei Baseline eine Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm) auf.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch den Prüfarzt anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) in Version 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder bis zum Tod (PFS2), das Gesamtüberleben (OS), die Zeit von der Randomisierung bis zum Abbruch der Behandlung oder bis zum Tod (TDT), die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Krebs-Folgetherapie oder bis zum Tod (TFST), die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten Krebs-Folgetherapie oder bis zum Tod (TSST).
Die Studie erreichte ihre primäre Zielsetzung, womit eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Patientinnen unter Olaparib im Vergleich zu denen unter Placebo nachgewiesen werden konnte. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,30 (95%-KI 0,22–0,41, p<0,0001, Median 19,1 Monate für Olaparib gegenüber 5,5 Monaten für Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale radiologische Überprüfung des PFS unterstützt. Nach 2 Jahren blieben 43% der mit Olaparib-behandelten Patientinnen progressionsfrei. Von den mit Placebo behandelten Patientinnen waren es nur 15%. Ausserdem wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 beobachtet. Die HR betrug 0,50 (95%-KI 0,34–0,72; p=0,0002, Median nicht erreicht für Olaparib gegenüber 18,4 Monaten für Placebo). Dies deutet darauf hin, dass der unter Olaparib beobachtete Nutzen weiterhin sichtbar war, selbst bei Anwendung von Folgetherapien. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse waren die OS Daten unreif. Nur bei 24% der Patientinnen waren Ereignisse aufgetreten (HR 0,80; 95%-KI 0,50-1,31; Mediane nicht erreicht).
Bei der finalen OS-Analyse nach einer medianen Beobachtungsdauer von ca. 5,5 Jahren bei 61% Datenreife (03. Februar 2020) waren 116/196 Patienten (59%) im Olaparib-Arm und 65/99 Patienten (66%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 51,7 Monate im Olaparib-Arm und 38,8 Monate im Kontrollarm, HR 0,74 (95%-KI 0,54-1,00; statistisch nicht signifikant). Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42; 03.02.2020: HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,49), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38; 03.02.2020: HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,48) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53; 03.02.2020: HR 0,51; 95%-KI 0,39-0,68) beobachtet.
HER2-negatives frühes Hochrisiko-Mammakarzinom mit Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm) (OlympiA-Studie)
OlympiA war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie mit Parallelgruppen zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Olaparib (300 mg [2 x 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) vs. Placebo als adjuvante Therapie bei Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutation und HER2-negativem frühem Hochrisiko-Mammakarzinom, die eine bestimmte lokale Behandlung und neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie abgeschlossen hatten. Die Patienten mussten mindestens 6 Zyklen einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie, die Anthracycline, Taxane oder beides enthielt, abgeschlossen haben. Eine vorherige Platintherapie einer früheren Krebserkrankung (z.B. Ovarialkarzinom) oder als adjuvante oder neoadjuvante Behandlung von Mammakarzinom war erlaubt. Patienten mit frühem Hochrisiko-Mammakarzinom waren wie folgt definiert:
Tabelle 4: Hochrisikokriterien in der OlympiA-Studie

TNBC: Triple-negatives Mammakarzinom (Triple Negative Breast Cancer), pCR: pathologische Komplettremission (pathological Complete Response),
* CPS-EG-Score (Klinisches Stadium (clinical stage [CS]), Östrogenrezeptorstatus (oestrogen receptor status [E]), Kerngrad (nuclear grade [G]), und Pathologisches Stadium nach Behandlungsende (post-treatment pathologic stage [PS]) ≥3, wie in Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5: Für eine Aufnahme in die Studie benötigter CPS-EG-Score basierend auf: Stadium des frühen Mammakarzinoms, Östrogenrezeptorstatus und Kerngrading*

* Gesamtscore ≥3 für Patienten mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs erforderlich.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert (921 zu Olaparib und 915 zu Placebo). Die Patienten wurden stratifiziert nach Hormonrezeptor-Status (ER- und/oder PgR-positiv/HER2-negativ vs. TNBC), nach vorheriger neoadjuvanter vs. adjuvanter Chemotherapie und nach vorheriger Platin-haltiger Behandlung gegen Mammakarzinom (ja/nein). Die Behandlung wurde für insgesamt 1 Jahr oder bis zum Auftreten eines Krankheitsrezidivs oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Patienten mit HR-positiven (ER- und/oder PgR-positiven) Tumoren erhielten zusätzlich eine endokrine Therapie.
Primärer Endpunkt der Studie war das invasiv-krankheitsfreie Überleben (Invasive Disease Free Survival; IDFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Datum des ersten Rezidivs, wobei ein Rezidiv definiert war als lokoregional, Fernrezidiv, kontralaterales invasives Mammakarzinom, neue Krebserkrankung oder Tod jeglicher Ursache. Sekundäre Endpunkte waren OS, fernrezidivfreies Überleben [(Distant Disease Free Survival; DDFS, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Nachweis des ersten Mammakarzinom -Fernrezidivs), Inzidenz von neuen primären kontralateralen Mammakarzinomen (invasiv und nicht-invasiv), neues primäres Ovarialkarzinom, neues primäres Eileiterkarzinom und neues primäres Peritonealkarzinom].
Der Nachweis der BRCA-Mutation erfolgte entweder mittels zentraler Testung mit Myriad BRACAnalysis® oder lokal durchgeführtem gBRCA-Test, falls verfügbar. Die auf Basis von lokalen gBRCA-Testergebnissen aufgenommenen Patienten stellten eine Probe für einen retrospektiven Bestätigungstest mittels BRACAnalysis® zur Verfügung. Von den 1836 in OlympiA aufgenommenen Patienten wurden 1623 mittels Myriad BRACAnalysis® prospektiv oder retrospektiv als gBRCAm bestätigt.
Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale waren zwischen den Armen gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 42 Jahre. 67% der Patienten waren weiss, 29% asiatisch und 2,6% schwarz. Zwei Patienten (0,2%) im Olaparib-Arm und vier Patienten (0,4%) im Placebo-Arm waren männlich. 61% der Patientinnen waren prämenopausal. 89% der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 und 11% einen ECOG-PS von 1. 82% der Patienten wiesen ein TNBC auf, und 18% hatten eine hormonrezeptorpositive Erkrankung (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv). 50% der Patienten hatten eine vorherige neoadjuvante und 50% eine vorherige adjuvante Chemotherapie erhalten. 94% der Patienten erhielten Anthracyclin und Taxan. Insgesamt 26% der Patienten hatten zuvor Platin zur Brustkrebstherapie erhalten.
Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des IDFS im Olaparib-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm (DCO 27.03.2020). 284 Patienten hatten IDFS-Ereignisse; dies entsprach 12% der Patienten im Olaparib-Arm (Fernrezidiv 8%, lokoregionales Rezidiv 1,4%, kontralaterales invasives Mammakarzinom 0,9%, zweites primäres Nicht-Mammakarzinom-Malignom 1,2%, Tod 0,2%) und 20% der Patienten im Placebo-Arm (Fernrezidiv 13%, lokoregionales Rezidiv 2,7%, kontralaterales invasives Mammakarzinom 1,3%, zweites primäres Nicht-Mammakarzinom-Malignom 2,3%, Tod 0%). Ausserdem wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des DDFS (DCO 27.03.2020) im Olaparib-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm beobachtet. Bei der zweiten Zwischenanalyse des OS (DCO 12.07.2021) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Olaparib-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm beobachtet.
Die Wirksamkeitsergebnisse des Full Analysis Set (FAS) sind in Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse in OlympiA bei Patienten mit HER2-negativem frühem Hochrisiko-Mammakarzinom mit BRCA-Mutation

a Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell; <1 zeigt ein niedrigeres Risiko mit Olaparib verglichen mit dem Placebo-Arm an.
b p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rank-Test.
c Die Prozentanteile wurden mittels KM-Schätzungen berechnet.
b.i.d. = zweimal täglich; KI = Konfidenzintervall; DDFS = fernrezidivfreies Überleben; IDFS = invasiv-krankheitsfreies Überleben; KM = Kaplan-Meier; OS = Gesamtüberleben (Overall Survival).
HER2-negatives metastatisches Mammakarzinom mit Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm) (OlympiAD)
Die Studie war eine randomisierte, offene, kontrollierte Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Olaparib (300 mg [2x 150 mg Filmtabletten]), zweimal täglich eingenommen bis zur Progression, mit einem Kontrollarm, in dem eine vom Arzt ausgewählte Chemotherapie (Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin) verabreicht wurde. In der Studie wurden 302 Patienten mit HER2-negativem, metastatischem gBRCAm Mammakarzinom randomisiert, die zuvor bis zu zwei Linien einer Chemotherapie zur Behandlung der metastatischen Erkrankung erhalten hatten (Randomisierung im Verhältnis 2:1: 205 Patienten zu Olaparib und 97 zum Kontrollarm). Die Patienten wurden auf Grundlage der folgenden Kriterien stratifiziert: Erhalt einer früheren Chemotherapie bei metastatischem Mammakarzinom, Östrogenrezeptor(ER)- und/oder Progesteronrezeptor(PgR)-positiv gegenüber ER- und PgR-negativ, sowie frühere Platintherapie bei Mammakarzinom. Der primäre Endpunkt war das PFS, das in einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Überprüfung (BICR) gemäss RECIST 1.1 beurteilt wurde. Wesentliche sekundäre Endpunkte waren PFS2, OS und objektive Ansprechrate (ORR).
Alle Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit Anthracyclin (sofern nicht kontraindiziert) und einem Taxan erhalten, entweder im (neo)adjuvanten oder metastatischen Setting. Eine vorherige Therapie mit Platin bei metastatischem Mammakarzinom war erlaubt, sofern es während der Platinbehandlung keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression gegeben hatte. Eine vorherige Therapie mit Platin im (neo)adjuvanten Setting war erlaubt, vorausgesetzt, die letzte Dosis wurde mindestens 12 Monate vor der Randomisierung verabreicht. Die Patienten durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Patienten mit Östrogen- und/oder Progesteron-Rezeptor-positiver Erkrankung müssen mindestens eine endokrine Therapie (adjuvant oder metastatisch) erhalten und während dieser Therapie eine Progression entwickelt haben oder eine Erkrankung gehabt haben, für die der behandelnde Arzt eine endokrine Therapie als ungeeignet einstufte. Bei den Patienten wurden bei Baseline und dann in den ersten 24 Wochen im Abstand von 6 Wochen, anschliessend alle 12 Wochen, bezogen auf das Datum der Randomisierung, bis zur objektiven radiologischen Krankheitsprogression Tumorbewertungen durchgeführt.
Das PFS betrug im Median 7,0 Monate für Olaparib gegenüber 4,2 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,58 (95%-KI 0,43-0,80, p=0,0009). Das PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression) betrug im median 13,2 Monate für Olaparib gegenüber 9,3 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,57 (95%-KI 0,40-0,83). In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (77%) betrug die ORR bei Patienten unter Olaparib 60% (95%-KI 52,0-67,4). Bei Patienten, die den Komparator erhielten, betrug die ORR 29% (95%-KI 18,3-41,3). Die finale OS-Analyse wurde bei 64% Datenreife (25. September 2017) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten im Olaparib-Arm und 15,5 Monaten im Kontrollarm 130 / 205 Patienten (63,4%) im Olaparib-Arm und 62 / 97 Patienten (63,9%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 19,3 Monate im Olaparib-Arm und 17,1 Monate im Kontrollarm, HR 0,90 (95%-KI 0,66; 1,23).
Metastasiertes gBRCA-mutiertes Adenokarzinom des Pankreas nach platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie (POLO)
In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie POLO wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Lynparza (300 mg [2 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und BRCA-Mutation in der Keimbahn mit Placebo verglichen. Für die Studie wurden 154 Patienten randomisiert (im Verhältnis 3:2, d.h. 92 Patienten auf Olaparib und 62 Patienten auf Placebo), deren Erkrankung während mindestens 16 Wochen einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie nicht fortgeschritten war. Es gab keine Obergrenze für die Dauer der erhaltenen Chemotherapie. Nach 16 Wochen kontinuierlicher platinhaltiger Chemotherapie konnte Platin aufgrund von Toxizität jederzeit abgesetzt und mit den anderen Wirkstoffen fortgefahren werden. Die Patienten waren für die Randomisierung geeignet, solange im Verlauf der Chemotherapie kein Hinweis auf eine Progression aufgetreten war. Alle Toxizitäten der vorherigen Krebstherapie mussten bis auf CTCAE-Grad 1 abgeklungen sein, ausser Alopezie, periphere Neuropathie vom Grad 3 und Hgb ≥9 g/dl. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt.
Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale waren ausgewogen zwischen dem Olaparib-Arm und dem Placebo-Arm. Das mediane Alter in beiden Armen betrug 57 Jahre und die meisten Patienten (67%) hatten den ECOG-Performance-Status 0. Die mediane Zeit von der Einleitung der platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie bis zur Randomisierung betrug 5,8 Monate (Bereich 3,4 bis 33,4 Monate) und 49% der Patienten zeigten ein vollständiges oder partielles Ansprechen auf ihre letzte platinhaltige Behandlung.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, beurteilt durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung (BICR) gemäss modifizierten RECIST-Kriterien 1.1, oder bis zum Tod. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten u.a. Gesamtüberleben (OS), objektive Ansprechrate (ORR) und Dauer des Ansprechens (DoR). Die Tumore der Patienten wurden zu Baseline und danach über 40 Wochen alle 8 Wochen beurteilt. Anschliessend erfolgte die Beurteilung alle 12 Wochen relativ zum Zeitpunkt der Randomisierung bis zur objektiven, radiologisch festgestellten Krankheitsprogression. Bei der primären Analyse des PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 9,1 Monate im Olaparib-Arm und 3,8 Monate im Placebo-Arm. Bei der Zwischenanalyse des OS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 13,4 Monate im Olaparib-Arm und 12,5 Monate im Placebo-Arm. Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 31,3 Monate im Olaparib-Arm und 23,9 Monate im Placebo-Arm (siehe unten).
Die Studie zeigte unter Olaparib eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Placebo, mit einer HR von 0,53 (95%-KI 0,35-0,82; p = 0,0038; Median 7,4 Monate für Olaparib und 3,8 Monate für Placebo). Die Sensitivitätsanalyse für das PFS gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt (HR 0,51; 95%-KI 0,34 bis 0,78; p = 0,0017; Median 6,3 Monate unter Olaparib und 3,7 Monate unter Placebo) stimmte mit der verblindeten unabhängigen zentralen Auswertung des PFS überein. Gemäss Kaplan-Meier-Schätzern betrug der Anteil an Patienten ohne Krankheitsprogression nach 12, 24 bzw. 36 Monaten 34%, 28% bzw. 22% unter Olaparib und 15%, 10% bzw. 10% unter Placebo.
In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (84%) betrug die ORR nach BICR im Olaparib-Arm 23,1% und im Placebo-Arm 11,5%. Komplettes Ansprechen wurde bei 2 Patienten im Olaparib-Arm beobachtet, partielles Ansprechen wurde bei 16 Patienten im Olaparib-Arm und bei 6 Patienten im Placebo-Arm beobachtet. Der mediane DoR war 24,9 Monate im Olaparib-Arm und 3,7 Monate im Placebo-Arm und die mediane Zeit bis zum Ansprechen 5,4 Monate unter Olaparib und 3,6 Monate unter Placebo.
Bei der Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (46% Datenreife) betrug die HR 0,91 (95%-KI 0,56-1,46; Median 18,9 Monate unter Olaparib und 18,1 Monate unter Placebo).
Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des OS (70% Datenreife) lag die HR bei 0,83 (95%-KI 0,56-1,22; p=0,3487; Median 19,0 Monate für Olaparib vs. 19,2 Monate für Placebo).
Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom mit BRCA Mutation (Keimbahn und/oder somatisch) (PROfound)
PROfound war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Lynparza (300 mg [2 x 150 mg Tabletten] zweimal täglich) im Vergleich mit einem hormonellen Wirkstoff der nächsten Generation (new hormonal agent – NHA; Enzalutamid oder Abirateronacetat) gemäss Wahl des Studienarztes bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC). Patienten mussten unter vorangegangener NHA-Anwendung zur Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms und/oder CRPC eine Progression gezeigt haben, und sie mussten eine schädigende oder mutmasslich schädigende Tumormutation in einem von 15 an der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) beteiligten Genen aufweisen. Alle Patienten erhielten weiterhin eine Androgendeprivationstherapie (ADT), die entweder ein Analogon des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) oder eine bilaterale Orchiektomie umfasste.
Die Patienten wurden auf Grundlage ihres HRR-Genmutationsstatus in zwei Kohorten unterteilt. Patienten mit Mutationen in BRCA1, BRCA2 oder ATM wurden in Kohorte A randomisiert, während die Randomisierung von Patienten mit Mutationen in 12 anderen am HRR-Signalweg beteiligten Genen (BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D oder RAD54L) in Kohorte B erfolgte. Patienten mit Co-Mutationen (BRCA1, BRCA2 oder ATM plus ein Kohorte-B-Gen) wurden in Kohorte A randomisiert.
Im Rahmen der Studie wurden 387 Patienten randomisiert (2:1-Randomisierung: 256 Olaparib und 131 Komparator); Kohorte A umfasste 245 Patienten (162 Olaparib und 83 Komparator) und Kohorte B 142 Patienten (94 Olaparib und 48 Komparator). Die Patienten wurden nach vorangegangener Anwendung eines Taxans sowie nach dem Vorliegen eines messbaren Tumors stratifiziert. Die Behandlung wurde bis zur Tumorprogression fortgeführt. Den dem Komparator zugeteilten Patienten stand die Option offen, nach gesicherter radiologischer Progression gemäss BICR (Blinded Independent Central Review) mit Olaparib behandelt zu werden.
Patienten mit schwerwiegenden, unkontrollierten medizinischen Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und aktiven Infektionen sowie Patienten mit bekannten Hirnmetastasen oder Rückenmarkkompressionen waren von der Studie ausgeschlossen.
Die Identifikation der Patienten mit HRR-Genmutationen erfolgte auf Grundlage einer Untersuchung von Prostatakarzinom-Gewebeproben mithilfe des FoundationOne®-HRR-Assays für klinische Studien in einem CLIA-zertifizierten Labor (CLIA-HRR-Assay für klinische Studien) oder einer Reanalyse von Daten aus einem vorangegangenen Foundation-Medicine-Test.
Das mediane Alter lag in beiden Armen der Kohorte A bei 68 Jahren. 65% der Patienten im Olaparib-Arm waren zuvor mit einem Taxan, 41% mit Enzalutamid, 38% mit Abirateronacetat und 20% mit Enzalutamid plus Abirateronacetat behandelt worden. Im Komparator-Arm hatten zuvor 63% der Patienten ein Taxan, 48% Enzalutamid, 35% Abirateronacetat und 17% Enzalutamid plus Abirateronacetat erhalten. 58% der Patienten im Olaparib- und 55% der Patienten im Komparator-Arm wiesen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie einen messbaren Tumor auf. Der Anteil der Patienten mit Metastasen im Skelett betrug 85% im Olaparib- und 86% im Komparator-Arm, wobei der Anteil der Patienten mit ausschliesslich Knochenmetastasen 25,9% im Olaparib-Arm vs. 30,1% im Komparator-Arm betrug. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patienten (95%) einen ECOG von 0 oder 1. Im Vergleich zu Olaparib hatte der Komparator-Arm in Kohorte A einen numerisch höheren Anteil an Patienten im Alter ≥65 Jahre (72% vs. 67%), sowie einen numerisch höheren Anteil an Patienten mit BRCA2 Mutationen (62% vs. 54%), ECOG Performance Status 1/2 vs. 0 (59% vs. 48%), Baseline Schmerzwerten >3 (41% vs. 35%) und ISUP (International Society of Urological Pathology) Grad=5 [Gleason Score 9-10] (51% vs. 43%). 48% der Patienten im Komparator-Arm vs. 44% der Patienten im Olaparib-Arm hatten keine vorgängige Taxan-Behandlung für mCRPC erhalten. Darüber hinaus wiesen Patienten im Komparator-Arm deutlich höhere mediane PSA-Werte auf (113 µg/l vs. 62 µg/l), und weniger Patienten im Komparator-Arm waren mit kurativer Absicht behandelt worden (37% vs. 44%), einschliesslich einer radikalen Prostatektomie (19% vs. 31%).
Der primäre Endpunkt der Studie war das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS) in Kohorte A, ermittelt mittels BICR anhand RECIST 1.1 (Weichgewebe) und PCWG3 (Prostate Cancer Working Group 3)-Kriterien (Skelett). Die wichtigsten sekundären Endpunkte in Kohorte A bestanden in der gesicherten objektiven Ansprechrate (ORR) gemäss BICR (Kohorte A), Zeit bis zur Schmerzprogression (TTPP) und Gesamtüberleben (OS).
Die mediane Dauer der Behandlung belief sich auf 7,5 Monate im Olaparib-Arm und auf 3,9 Monate im Komparator-Arm (Kohorte A; DCO 04. Juni 2019). Die mediane Studiendauer für rPFS, ORR and TTPP betrug im Olaparib-Arm 11,4 Monate und im Komparator-Arm 10,4 Monate.
In Kohorte A zeigte die Studie unter Olaparib eine statistisch signifikante Verbesserung des rPFS gemäss BICR gegenüber dem Komparator.
In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug das mediane rPFS 9,8 Monate für Olaparib und 3,0 Monate für den Komparator (HR 0,22 (95%-KI 0,15–0,32)). Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung des rPFS nachgewiesen werden.
Für Patienten in Kohorte A war eine statistisch signifikante Verbesserung der gesicherten radiologischen ORR laut BICR für Patienten mit messbarem Tumor zu Studienbeginn im Olaparib-Arm gegenüber dem Komparator zu beobachten.
In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug die ORR 44 % (25/57) im Olaparib-Arm vs. 0% (0/33) im Komparator-Arm. Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung der ORR nachgewiesen werden.
In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC zeigte die Studie für Olaparib eine Verlängerung der TTPP gegenüber dem Komparator-Arm mit einer HR von 0,27 (95%-KI 0,11–0,69) und einer Ereignisrate von 9/102 im Olaparib-Arm und 10/58 im Komparator-Arm.
Bei der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (OS) (DCO 20. März 2020) betrug die Datenreife in Kohorte A 60,4%; die mediane Studiendauer betrug 17,0 Monate im Olaparib-Arm vs. 14,0 Monate im Vergleichsarm. 91/162 Patienten (56%) im Olaparib-Arm sowie 57/83 (69%) Patienten im Komparatorarm waren zu diesem Zeitpunkt verstorben.
In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug das mediane Gesamtüberleben zum Zeitpunkt der Analyse 20,1 Monate im Olaparib-Arm und 14,4 Monate im Komparator-Arm, HR 0,63 (95%-KI 0,42- 0,95). Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung des OS nachgewiesen werden.