Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 4499 Patienten mit soliden Tumoren, welche mit Lynparza Filmtabletten oder Kapseln als Monotherapie behandelt wurden.
Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (58%), Erbrechen (29%), Diarrhö (22%), Dyspepsie (10%), Fatigue (51%), Kopfschmerzen (16%), Dysgeusie (13%), verminderter Appetit (19%), Schwindel (12%), Anämie (34%), Neutropenie (15%), Leukozytopenie (12%), Husten (13%) und Dyspnoe (11%).
Für Lynparza in Kombination mit Bevacizumab zeigten sich basierend auf Daten von 535 Patienten die folgenden erwähnenswerten Unterschiede im Sicherheitsprofil im Vergleich zu Lynparza Monotherapie: höhere Raten unerwünschter Wirkungen von Grad ≥3 (58% vs. 41%), schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (31% vs. 23%) sowie unerwünschter Wirkungen die zum Abbruch (21% vs. 9%), Unterbruch (54% vs. 39%) oder Dosisreduktion (42% vs. 21%) der Behandlung führten.
Wesentliche Unterschiede mit höheren Raten für Lynparza in Kombination mit Bevacizumab zeigten sich für folgende unerwünschte Wirkungen: Bluthochdruck, Schleimhautentzündungen und Proteinurie (siehe Tabelle 2).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden für Lynparza als Monotherapie berichtet und sind gemäss MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Frequenz und dann nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000) ), Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen für Lynparza als Monotherapie

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der wesentlichen Unterschiede in den Nebenwirkungen für Lynparza als Kombinationstherapie mit Bevacizumab vs. Lynparza Monotherapie

a MDS/AML schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom und myeloische Leukämie; siehe «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»
Anämie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Anämie, Anämie makrozytär, Erythropenie, Hämatokrit verringert, Hämoglobin verringert, normozytäre Anämie und Anzahl der roten Blutkörperchen verringert;
Neutropenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: febrile Neutropenie, Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und Neutrophilenzahl verringert;
Thrombozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Blutplättchenzahl verringert und Thrombozytopenie;
Leukopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Leukopenie und Anzahl weisser Blutkörperchen verringert;
Lymphozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Lymphozytenzahl verringert und Lymphozytopenie;
Überempfindlichkeit schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit;
Dysgeusie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dysgeusie und Geschmacksstörung;
Husten schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Husten und produktiver Husten;
Stomatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Aphthöses Ulkus, Mundgeschwür und Stomatitis;
Dyspnoe schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dyspnoe und Anstrengungsdyspnoe;
Pneumonitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung;
Thromboembolie (venös) schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Embolie, Lungenembolie, Thrombose, tiefe Venenthrombose, Hohlvenenthrombose und Venenthrombose;
Hautausschlag schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Erythem, exfoliativer Hautausschlag, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag und pruritischer Hautausschlag;
Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis und allergische Dermatitis.
* Nach der Markteinführung beobachtet
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloide Leukämie
MDS/AML trat in klinischen Studien über alle Indikationen hinweg bei Patienten während der Behandlung mit Olaparib und während der anschliessenden Langzeitbeobachtung zum Gesamtüberleben (einschliesslich aktiv erhobener Fälle) mit einer Häufigkeit von 0,9% auf.
Mehrere potenziell begünstigende Faktoren für die Entwicklung eines MDS/einer AML lagen vor, z.B. vorhergehende Chemotherapien mit platinhaltigen oder anderen DNA-schädigenden Substanzen. Diese Berichte handelten mehrheitlich von Trägern der Keimbahn BRCA-Mutation, und manche Patienten hatten eine Vorgeschichte mit zusätzlicher Krebserkrankung oder einer Knochenmarkdysplasie.
Es wurde eine höhere Inzidenz von MDS/AML beobachtet in Patientinnen mit BRCAm platinsensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom, die mindestens zwei Linien einer platinbasierten Chemotherapie erhalten hatten und mit der Studientherapie bis zur Krankheitsprogression behandelt wurden (Studie SOLO2, mediane Dauer der Olaparib-Exposition 2,3 Jahre). Die MDS/AML-Häufigkeit belief sich während des 5-jährigen Beobachtungszeitraums auf 8,2% in der Olaparib- und auf 4,0% in der Placebo-Gruppe. Im Olaparib-Arm traten 7 (3,6%) der MDS/AML-Fälle während der Behandlung mit und 9 Fälle (4,6%) nach Absetzen von Olaparib auf, während in der Placebo-Gruppe alle Fälle nach dem Absetzen der Studienmedikation berichtet wurden. Patienten, die an MDS/AML erkrankten, wurden zwischen < 6 Monaten und > 4 Jahren mit Lynparza behandelt. In SOLO1 betrug bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenen BRCAm-Ovarialkarzinom die Inzidenz von MDS/AML einer aktualisierten Analyse zufolge unter Lynparza 1,9 % (5/260) und unter Placebo 0,8 % (1/130). In PAOLA-1 betrug bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom mit HRD-positivem Status die Inzidenz von MDS/AML unter Lynparza 1,6 % (4/255) und im Kontrollarm 2,3 % (3/131).
Hämatologische Toxizität
Anämie war die häufigste unerwünschte Wirkung von CTCAE-Grad ≥3 in klinischen Studien (17%), deren erstes Auftreten im Allgemeinen in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. In klinischen Studien mit Olaparib Tabletten erhielten 20,9% der mit Olaparib behandelten Patienten eine Bluttransfusion, 22,3% eine Behandlung mit einem anti-anämischen Arzneimittel und 3,9% eine Behandlung mit einem Erythropoese-stimulierenden Arzneimittel. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels nachgewiesen. Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza Monotherapie betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 20% beim Hämoglobinspiegel, 15% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 5% bei der Thrombozytenzahl, 25% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).
Die Häufigkeit der Erhöhungen des mittleren korpuskulären Volumens von niedrig oder normal bei Baseline über die obere Normgrenze lag bei ca. 51%. Die Werte schienen sich nach Absetzen von Olaparib zu normalisieren und keine klinischen Konsequenzen nach sich zu ziehen.
Eine Untersuchung des grossen Blutbilds bei Baseline und nachfolgende monatliche Kontrollen werden für die ersten 12 Behandlungsmonate sowie danach in periodischen Abständen empfohlen, um während der Behandlung klinisch signifikante Veränderungen dieser Parameter zu beobachten, die gegebenenfalls eine Dosisunterbrechung bzw. -verringerung und/oder eine weitere Behandlung erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kreatininwert im Blut
In klinischen Studien mit Lynparza Monotherapie betrug die Häufigkeit des Anstiegs des Kreatininwertes im Blut um 1 CTCAE Grad (>ULN bis 1,5 ULN) ca. 77% und um ≥2 CTCAE-Grade (>1,5x ULN bis 5 ULN) ca. 15% im Vergleich zu Baseline (ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert). Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg bis zu 23% im Vergleich zu Baseline. Dieser blieb über die Zeit konsistent und ging nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück, ohne ersichtliche klinische Folgeerkrankungen. 92% der Patienten hatten einen CTCAE-Grad 0 bei Baseline und 7% einen CTCAE-Grad 1 bei Baseline.
Übelkeit und Erbrechen
In der Regel wurde Übelkeit sehr früh, bei der Mehrheit der Patienten mit dem ersten Auftreten innerhalb des ersten Monats der Behandlung mit Lynparza berichtet. In der Regel wurde Erbrechen früh, bei den meisten Patienten mit dem ersten Auftreten innerhalb der ersten beiden Monate der Behandlung mit Lynparza berichtet. Übelkeit und Erbrechen waren meist von vorübergehender Dauer.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.