Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei den unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade, die bei ≥10 % der 1846 Patientinnen auftraten, die die Zejula-Monotherapie in den gepoolten klinischen Studien erhielten, handelte es sich um Übelkeit, Anämie, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Obstipation, Erbrechen, Appetitverlust, Kopfschmerzen, verminderte Thrombozytenzahl, Schlaflosigkeit, Bauchschmerzen, Dyspnoe, Neutropenie, Durchfall, Husten, Hypertonie, Schwindelgefühl, Rückenschmerzen, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Leukozytenzahl, Asthenie, Harnwegsinfektionen, Arthralgie und erhöhtes Serumkreatinin.
Die häufigsten schweren unerwünschten Reaktionen bei > 1 % der Patientinnen (Häufigkeit der Reaktionen während der Behandlung) waren: Thrombozytopenie, Anämie, Dünndarmobstruktion und Obstipation.
Liste der unerwünschten Reaktionen
Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden auf Grundlage gepoolter Daten festgestellt, die in allen klinischen Studien bei Patientinnen gewonnen wurden, die Zejula als Monotherapie erhielten. Die Häufigkeiten der aufgeführten unerwünschten Reaktionen sind nicht immer dem Medikament allein zuzuordnen, sondern zum Teil der zugrunde liegenden Krankheit oder anderen in Kombination mit Zejula verwendeten Medikamenten.
Die Häufigkeiten der beobachteten unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), unbekannt (Häufigkeit kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht angegeben werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Harnwegsinfekt (11,1%, Grad ≥3 1,0%).
Häufig: Bronchitis, Konjunktivitis.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (52,8%; Grad ≥3 27,8%), Thrombozytopenie (37,9%; Grad ≥3 23,1%), Verminderung der Thrombozytenzahl (21,5%; Grad ≥3 9,4%), Neutropenie* (18,3%; Grad ≥3 10,5%), Verminderung der Neutrophilenzahl (11,9%; Grad ≥3 6,6%), Leukopenie** (12,5%; Grad ≥3 3,9%).
Gelegentlich: Panzytopenie.
*Neutropenie enthält: neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und febrile Neutropenie.
**Leukopenie enthält Verminderung der Lymphozytenzahl.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Hypersensitivität (einschliesslich Anaphylaxie).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (24,9%, Grad ≥3 1,1%).
Häufig: Hypokaliämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (21,2%, Grad ≥3 0.6%).
Häufig: Depression, Angst, kognitive Verschlechterung (z.B. Gedächnisstörung, Konzentrationsstörung).
Gelegentlich: Verwirrtheit/Desorientierung, Halluzinationen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (23,2%, Grad ≥3 0.5%), Schwindelgefühl (14,5%, Grad ≥3 0.3%).
Häufig: Dysgeusie.
Selten: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen, Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Arterielle Hypertonie (14,7%, Grad ≥3 5,5%).
Selten: Hypertensive Krise.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (18,4%, Grad ≥3 2,0%), Husten (15,0 %, Grad ≥3 0.1%).
Häufig: Rhinopharyngitis, Epistaxis.
Gelegentlich: Nicht-infektiöse Pneumonitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Nausea (62,4%, Grad ≥3 3.9%), Obstipation (37,5%, Grad ≥3 1,2%), Erbrechen (34.6%, Grad ≥3 3,3%), Bauchschmerzen (21,2%, Grad ≥3 3,3%), Stomatitis (20 %, Grad ≥3 0.5%), Diarrhoe (17,9%, Grad ≥3 0.5%).
Häufig: Dyspepsie, Mundtrockenheit, abdominale Blähungen, Entzündung der Schleimhäute.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Photosensibilisierung, Exanthem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerzen (14,5% Grad ≥3 0,5 %), Arthralgie (10,8%, Grad ≥3 0.2%).
Häufig: Myalgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (45.2%, Grad ≥3 4.7%), Asthenie (11,5%, Grad ≥3, 1,5%).
Häufig: Peripheres Ödem, Gewichtsabnahme.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Erhöhtes Serumkreatinin (10,4%, Grad 3 ≥0,4%).
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhte AST/ALT, erhöhte gamma-Glutamyltransferase (gamma-GT), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
In der Patientinnengruppe, die bei Studienbeginn aufgrund ihres Gewichts oder ihrer Thrombozytenzahl eine Zejula-Anfangsdosis von 200 mg erhielt, war die Häufigkeit der festgestellten
unerwünschten Wirkungen ähnlich oder geringer als die Häufigkeit in der Gruppe, die 300 mg erhielt. Spezielle Angaben zur Häufigkeit von Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Beschreibung bestimmter unerwünschter Reaktionen
Die unerwünschten hämatologischen Wirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie) einschliesslich klinischer Diagnosen und/oder Laborresultate traten im Allgemeinen frühzeitig nach Beginn der Behandlung mit Niraparib auf, und ihre Inzidenz nimmt im Lauf der Zeit ab.
Thrombozytopenie
In der PRIMA-Studie kam es bei 39 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Thrombozytopenie der Schweregrade 3-4, gegenüber 0,4 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 22 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 15 bis 335 Tage) und einer mittleren Dauer von 6 Tagen (Bereich: 1 bis 374 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Thrombozytopenie kam es bei 4 % der Patientinnen.
In der NOVA-Studie betrug die mittlere Dauer bis zum Erscheinen einer Thrombozytopenie aller Schweregrade 22 Tage. Die Mehrzahl der Ereignisse war vorübergehender Natur, wobei sich die Thrombozytopenie innerhalb von 10 Tagen zurückbildete. Die mit Zejula behandelten Patientinnen könnten ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, insbesondere im Falle einer gleichzeitigen Thrombozytopenie. Im klinischen Programm handhabte man die Thrombozytopenie mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation und gegebenenfalls Plättchentransfusion (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Thrombozytopenie abgebrochen. Die Inzidenz einer neuen Thrombozytopenie nach dem 3. Behandlungszyklus ist weniger als 1 %.
In der NOVA-Studie traten bei 48 von 367 (13%) Patientinnen Blutungen mit gleichzeitiger Thrombozytopenie auf. Alle Blutungen mit gleichzeitiger Thrombozytopenie waren vom Schweregrad 1 oder 2, mit Ausnahme eines Ereignisses mit Petechien und Hämatomen vom Schweregrad 3, das gleichzeitig mit einer schwerwiegenden Panzytopenie beobachtet wurde. Thrombozytopenien traten häufiger bei Patientinnen auf, deren Thrombozytenausgangswert weniger als 180.000 Zellen/µl betrug. Bei etwa 76% der Patientinnen mit niedrigeren Thrombozytenausgangswerten (< 180.000 Zellen/µl), die Niraparib erhielten, trat eine Thrombozytopenie jeglichen Grades auf, und bei 45 % der Patientinnen wurde eine Thrombozytopenie des Grades 3/4 beobachtet. Eine Panzytopenie wurde bei < 1% der Patientinnen beobachtet, die Niraparib erhielten.
Anämie
In der PRIMA-Studie kam es bei 31 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Anämie der Schweregrade 3-4, gegenüber 2 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 80 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 15 bis 533 Tage) und einer mittleren Dauer von 7 Tagen (Bereich: 1 bis 119 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Anämie kam es bei 2 % der Patientinnen.
In der NOVA-Studie betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Anämie gleich welchen Schweregrads 42 Tage und 85 Tage für Anämien der Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer der Anämien aller Schweregrade war 63 Tage, aber beträchtlich kürzer für Anämien der Grade 3-4, nämlich 8 Tage. Eine Anämie jeglichen Schweregrads kann während der Behandlung mit Zejula persistieren. Im klinischen Programm handhabte man die Anämien mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und gegebenenfalls Erythrozytentransfusion. Bei 1 % der Patientinnen kam es wegen einer Anämie zum Behandlungsabbruch.
Neutropenie
In der PRIMA-Studie kam es bei 21 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Neutropenie der Schweregrade 3-4, gegenüber 1 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 29 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 15 bis 421 Tage) und einer mittleren Dauer von 8 Tagen (Bereich: 1 bis 42 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Neutropenie kam es bei 2 % der Patientinnen.
In der NOVA-Studie betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Neutropenie aller Schweregrade 27 Tage und 29 Tage für die Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 26 Tage und 13 Tage für die Schweregrade 3-4. Im klinischen Programm handhabte man die Neutropenien mittels Laborkontrollen und Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die meisten Patientinnen erhielten keine Behandlung wegen der Neutropenie-Ereignisse. Bei 2 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Neutropenie abgebrochen. Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) wurde ungefähr 6 % der mit Niraparib behandelten Patientinnen verabreicht.
Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloische Leukämie
In klinischen Studien trat MDS/AML bei 1 % der mit Niraparib behandelten Patientinnen auf, wobei 41% der Fälle tödlich endeten. Die Inzidenz war höher bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom, die zuvor zwei oder mehr Linien einer Platin-Chemotherapie erhalten hatten, und bei Patientinnen mit gBRCAmut nach 5.6 Jahren Überlebensnachverfolgung. Alle Patientinnen hatten zuvor eine Chemotherapie mit Platinwirkstoffen erhalten. Viele hatten auch andere DNA-schädigende Substanzen und eine Strahlentherapie erhalten. Die Mehrzahl der Berichte betraf gBRCAmut-Trägerinnen. Einige der Patientinnen hatten eine Krebserkrankung oder eine Knochenmarksuppression in der Anamnese.
In der PRIMA-Studie betrug die Inzidenz von MDS/AML 0.8 % bei Patientinnen, die Niraparib erhielten, und 0.4 % bei Patientinnen, die Placebo erhielten.
In der NOVA-Studie bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom, die mindestens zwei vorangegangene Platin-Chemotherapien erhalten hatten, betrug die Gesamtinzidenz von MDS/AML 3.5 % bei Patientinnen, die Niraparib erhielten, und 1.7 % bei Patientinnen, die Placebo erhielten, bei einem Follow-up von 5.6 Jahren. In den gBRCAmut- und nicht-gBRCAmut-Kohorten betrug die Inzidenz von MDS/AML 6.6 % bzw. 1.7 % bei den Patientinnen, die Niraparib erhielten, und 3.1 % bzw. 0.9 % bei den Patientinnen, die Placebo erhielten.
Arterielle Hypertonie
In der PRIMA-Studie kam es bei 6 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Hypertonie der Schweregrade 3-4, gegenüber 1 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 50 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 1 bis 589 Tage) und einer mittleren Dauer von 12 Tagen (Bereich: 1 bis 61 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Hypertonie kam es bei 0 % der Patientinnen.
In der NOVA-Studie trat eine Hypertonie aller Schweregrade bei 19,3 % der mit Zejula behandelten Patientinnen auf und eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei < 8,2 % der Patientinnen. Die Hypertonie wurde rasch mit einer antihypertensiven Therapie behandelt. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Hypertonie abgebrochen.
Pädiatrischen Populationen
Bei pädiatrischen Patientinnen wurde keine Studie durchgeführt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.