Zusammensetzung

Wirkstoffe
Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid.
Hilfsstoffe
Der Tablettenkern besteht aus den folgenden Hilfsstoffen: kolloidalem Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Magnesiumstearat und mikrokristalliner Cellulose.
Die Filmbeschichtung enthält die folgenden Hilfsstoffe: Polyethylenglycol (Macrogol), Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Talcum, Titandioxid und gelbes Eisen(III)oxid.
Gesamtgehalt Natrium 3.47 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symtuza ist indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei nicht vorbehandelten Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg), oder als Ersatz für eine aktuelle antiretrovirale Therapie (ART) bei Patienten
·die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml);
·die kein virologisches Therapieversagen unter einer Therapie auf Darunavirbasis (DRV) in der Vorgeschichte hatten;
·und bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen Darunavir oder Tenofovir assoziiert sind (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Dosierung/Anwendung

Symtuza ist ein Fixdosis-Kombinationspräparat, das 800 mg Darunavir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 10 mg Tenofoviralafenamid enthält. Nach Einleitung der Therapie mit Symtuza sollten die Patienten ohne Anweisung durch ihren Arzt oder ihre Ärztin weder die Dosierung verändern noch die Therapie abbrechen.
Die Bestandteile von Symtuza sind in separater galenischer Form als Einzel- oder Kombinationspräparate erhältlich. Bei Patienten, die nicht in der Lage sind, die Symtuza-Tablette zu schlucken, solchen, bei denen die Dosis eines der Bestandteile von Symtuza angepasst werden muss, oder wenn die Behandlung mit Symtuza abgesetzt werden muss, können daher alternativ die Bestandteile als Einzelpräparate in ihrer jeweiligen galenischen Form angewendet werden. Angaben zur richtigen Anwendung dieser Präparate sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.
Übliche Dosierung
Der empfohlene Dosierungsplan besteht aus einer Tablette einmal täglich, die zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen ist.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosis von Symtuza erforderlich.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde Symtuza nicht untersucht, und zur Anwendung der Bestandteile von Symtuza bei solchen Patienten liegen nur limitierte Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Exposition von Darunavir und/oder Cobicistat führen und deren Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Symtuza bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik - Leberfunktionsstörung»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate gemäss der Cockcroft-Gault-Formel für die Kreatininclearance (eGFRCG) von unter 30 ml/min oder im Endstadium eines Nierenleidens sollte keine Therapie mit Symtuza eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik Nierenfunktionsstörung»).
Bei Patienten, deren eGFRCG-Wert im Lauf der Therapie auf unter 30 ml/min abfällt, sollte Symtuza abgesetzt werden.
Bei Patienten mit einem eGFRCG-Wert von 30 ml/min oder höher ist keine Anpassung der Dosis von Symtuza erforderlich.
Ältere Patienten
Die Informationen zur Anwendung von Symtuza bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sind limitiert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik - Ältere Patienten»). Daher sollte Symtuza bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Kinder und Jugendliche (17 Jahre und jünger)
Bei jugendlichen Patienten im Alter ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg beträgt die empfohlene Dosierung eine Tablette einmal täglich, die zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen ist. Es wurde keine Dosis für Symtuza zur Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 11 Jahren oder solchen mit einem Gewicht von unter 40 kg ermittelt (siehe «Pharmakokinetik – Kinder und Jugendliche»). In Anbetracht der bei juvenilen Ratten nach Gabe von Darunavir (20 mg/kg bis 1000 mg/kg) bis zum 23. bis 26. Lebenstag festgestellten Toxizität (siehe «Präklinische Daten - Juvenile Toxizität») sollte Symtuza nicht bei pädiatrischen Patienten im Alter von unter 3 Jahren angewendet werden.
Verspätete Dosisgabe
Die Patienten sind anzuweisen, die verordnete Dosis von Symtuza so bald wie möglich nachzuholen bzw. zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen, wenn sie ihre Dosis von Symtuza um nicht mehr als 12 Stunden gegenüber dem üblichen Einnahmezeitpunkt versäumt haben. Wenn die Einnahme von Symtuza um mehr als 12 Stunden versäumt wurde, sollte die versäumte Dosis nicht nachgeholt werden. Stattdessen soll der Patient das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.
Schwangerschaft und postpartale Phase
Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat (zwei der Komponenten in Symtuza) während der Schwangerschaft führt zu tiefen Darunavir-Plasmaspiegeln (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»). Deshalb soll die Therapie mit Symtuza nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Frauen, die während der Therapie mit Symtuza schwanger werden, soll man auf ein alternatives Behandlungsschema umstellen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Symtuza sollte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Art der Mahlzeit hat keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber den Bestandteilen von Symtuza (siehe «Pharmakokinetik»).
Symtuza sollte ganz, d.h. ohne die Tablette auseinander zu brechen oder zu zerdrücken, eingenommen werden, um die Verabreichung der gesamten Dosis sicherzustellen. Patienten, die nicht in der Lage sind, die ganze Tablette zu schlucken, können Symtuza mit einem Tablettenteiler halbieren und sollten die gesamte Dosis nach dem Teilen sofort zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen.

Kontraindikationen

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min).
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).
Darunavir und Cobicistat sind beides Inhibitoren der Cytochrom-Isoform P450 3A (CYP3A). Symtuza sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden bzw. lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind (enger therapeutischer Index). Beispiele sind Alfuzosin, Amiodaron, Astemizol (in der Schweiz nicht zugelassen), Avanafil, Bepridil, Chinidin, Cisaprid (in der Schweiz nicht zugelassen), Colchicin (bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung), Dapoxetin, Dronedaron, Elbasvir/Grazoprevir, Ivabradin, Mutterkornalkaloide (z.B. Dihydroergotamin, Ergotamin, Ergonovin und Methylergonovin), systemisches Lidocain, Lomitapid, Lovastatin, Lurasidon, orales Midazolam, Naloxegol, Pimozid, Quetiapin, Ranolazin, Rifampicin, Sertindol, Sildenafil (bei Anwendung zur Behandlung von pulmonal-arterieller Hypertonie), Simvastatin, Ticagrelor, Terfenadin (in der Schweiz nicht zugelassen) und Triazolam (siehe «Interaktionen»).
Darunavir und Cobicistat sind beides Substrate der Cytochrom-Isoform P450 3A (CYP3A). Bei gleichzeitiger Anwendung von Symtuza und CYP3A-Induktoren ergibt sich voraussichtlich eine Senkung der Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat, was möglicherweise zu einer Abschwächung der Wirksamkeit von Darunavir und zu Resistenzentwicklung führt. Patienten, die Symtuza einnehmen, sollten keine Präparate anwenden, die potente CYP3A Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin oder Johanniskraut enthalten (siehe «Interaktionen».
Arzneimittel, die Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) mit geringer therapeutischer Breite sind und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, sind kontraindiziert. Beispiel: Dabigatran (siehe «Interaktionen»)
Überempfindlichkeit auf Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin, Tenofoviralafenamid oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass ihre aktuelle antiretrovirale Therapie die HIV-Infektion nicht heilt und die Übertragung von HIV nicht verhindert. Daher sind den nationalen Leitlinien entsprechend Schutzmassnahmen gegen eine Übertragung zu treffen.
Antiretroviral vorbehandelte Patienten
Symtuza sollte bei vorbehandelten Patienten mit einer Mutation, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert ist, oder mit mehreren derartigen Mutationen nicht verwendet werden (siehe «Pharmakodynamik Mikrobiologie».
Patienten, die gleichzeitig mit HIV und mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert sind
Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C unter Behandlung mit einer antiretroviralen Therapie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere und potenziell tödliche unerwünschte Wirkungen in der Leber.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symtuza bei Patienten mit Koinfektion mit HIV-1 und HBV bzw. HCV wurden nicht ermittelt.
Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel. Symtuza darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovir-Prodrugs, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion enthalten.
Das Absetzen der Therapie mit Symtuza bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Hepatitis-Exazerbationen einhergehen (siehe «Pharmakodynamik - Wirkungsmechanismus von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid»). Patienten, die sowohl mit HIV als auch mit HBV infiziert sind und Symtuza absetzen, sollten nach Beendigung der Therapie zumindest einige Monate lang sowohl klinisch als auch anhand der Laborwerte engmaschig überwacht werden. Das Einleiten einer Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
Hepatotoxizität
Bei 0,5% der Patienten unter Behandlung mit Darunavir/Ritonavir wurde eine arzneimittelinduzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) festgestellt. Bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion, einschliesslich einer chronischen aktiven Hepatitis, besteht ein erhöhtes Risiko von Leberfunktionsstörungen, einschliesslich schwerer unerwünschter Ereignisse in der Leber mit potenziell tödlichem Ausgang. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.
Vor der Einleitung einer Therapie mit Symtuza sind entsprechende Labortests durchzuführen und zur Überwachung der Patienten während der Therapie regelmässig zu wiederholen. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis oder Zirrhose als Basiserkrankung oder bei Patienten, bei denen bereits vor der Behandlung ein erhöhter Transaminase-Wert vorliegt, sollte insbesondere in den ersten Monaten der Therapie mit Symtuza eine verstärkte Kontrolle der AST/ALT-Werte erwogen werden.
Beim Nachweis einer neu aufgetretenen oder einer Verstärkung einer bestehenden Leberfunktionsstörung (einschliesslich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder von Symptomen wie Erschöpfung, Anorexie, Übelkeit, Ikterus, dunklem Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie) sollte umgehend eine Aussetzung oder Beendigung der Anwendung von Symtuza erwogen werden.
Ältere Patienten
Da zur Anwendung von Symtuza bei Patienten ab 65 Jahre nur wenige Informationen verfügbar sind, sollte diese mit Vorsicht erfolgen, zumal bei diesen Patienten die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen Therapien erhöht ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Schwere Hautreaktionen
Bei Patienten unter Behandlung mit Darunavir können schwere Hautreaktionen auftreten. Diese können beispielsweise mit Fieber und/oder einer Erhöhung der Transaminasen einhergehen (wurden bei 0,4% der Patienten berichtet). Es liegen Berichte über seltene Fälle (<0,1%) von Stevens-Johnson-Syndrom und sehr seltene Fälle (<0,01%) von toxischer epidermaler Nekrolyse, eines Arzneimittelexanthems mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) und einer akuten generalisierten exanthematischen Pustulose vor. Wenn sich Anzeichen oder Symptome schwerer Hautreaktionen entwickeln, ist die Anwendung von Symtuza unverzüglich zu beenden. Bei diesen kann es sich zum Beispiel um einen starken Hautausschlag oder einen von Fieber begleiteten Hautausschlag, ein allgemeines Krankheitsgefühl, Erschöpfung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, Mundaphthen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie handeln.
Darunavir enthält eine Sulfonamidgruppe. Bei Patienten mit bekannter Sulfonamid-Allergie ist bei der Anwendung von Symtuza Vorsicht geboten. In klinischen Studien mit Darunavir/Ritonavir waren die Inzidenz und Schwere des Hautausschlags bei Patienten mit und ohne Sulfonamidallergie in der Anamnese ähnlich.
Immun-Rekonstitutions-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann sich eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Rekonstitution auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Metabolische Störungen
Gewicht und metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Laktatazidose/schwere Hepatomegalie mit Steatose
Bei Anwendung von Nukleosidanaloga, wie beispielsweise Emtricitabin, einem Bestandteil von Symtuza, und Tenofovir DF, einem anderen Prodrug von Tenofovir, wurde über Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, auch mit tödlichem Ausgang, berichtet. Bei Patienten mit klinischem Befund oder Laborbefund, der auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität (gegebenenfalls einschliesslich einer Hepatomegalie und Steatose auch ohne ausgeprägte Transaminase-Erhöhungen) schliessen lässt, sollte die Behandlung mit Symtuza ausgesetzt werden. Aus den klinischen Phase-3-Studien sind keine Fälle von Laktatazidose bekannt.
Patienten mit Begleiterkrankungen
Leberfunktionsstörung
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Symtuza oder seinen Bestandteilen bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Symtuza bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs der Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte Symtuza bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
Nierenfunktionsstörung
Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance verringert, weil es die tubuläre Ausscheidung von Kreatinin hemmt, ohne die eigentliche Funktion der renalen Glomeruli zu beeinflussen (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik - Auswirkungen auf Serumkreatinin» und die Fachinformation für Cobicistat). Diese Wirkung sollte berücksichtigt werden, wenn Symtuza zusammen mit einem Arzneimittel verabreicht wird, für das Dosierungsempfehlungen entsprechend der geschätzten Kreatinin-Clearance vorliegen.
Bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmassnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) dürfen mangels Daten zur Pharmakokinetik nicht mit Symtuza behandelt werden. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Cobicistat ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
Nierentoxizität
Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurden sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In den klinischen Phase-3-Studien mit Symtuza in Patienten mit eine eGFR ≥70 ml/min wurden in der mit Symtuza behandelten Gruppe bis einschliesslich Woche 96 keine Fälle von proximaler renaler Tubulopathie, einschliesslich Fanconi-Syndrom, berichtet.
Patienten, die Tenofovir-Prodrugs einnehmen und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, und Patienten, die mit nephrotoxischen Wirkstoffen einschliesslich nicht steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, renale unerwünschte Wirkungen zu entwickeln.
Bei allen Patienten sollten die geschätzte CrCl, die Glukose- und Proteinkonzentration im Urin vor Beginn der Therapie mit Symtuza beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glukose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.
Hämophilie-Patienten
Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit HIV-PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Einblutungen in den Gelenken (Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit HIV-PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.
Mitochondriale Dysfunktion
Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
Knocheneffekte
In tierexperimentellen Toxizitätsstudien und in klinischen Studien am Menschen wurden Tenofoviralafenamid und Tenofovir mit einer Abnahme der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) und einem Anstieg biochemischer Marker des Knochenstoffwechsels in Verbindung gebracht, was einen erhöhten Knochenumsatz vermuten lässt. In klinischen Studien mit therapienaiven HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde bei 15% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten eine signifikante Abnahme der BMD beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Bei mit der Fixdosiskombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einer Vorgeschichte von pathologischen Knochenfrakturen oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund sollte die Bestimmung der BMD erwogen werden. Die Anwendung von Calcium- und Vitamin-D-Präparaten kann bei allen Patienten nützlich sein. Bei Verdacht auf Knochenveränderungen sollte ein geeigneter Facharzt hinzugezogen werden.
In Verbindung mit der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)-haltigen Arzneimitteln wurde von Osteomalazie zusammen mit einer proximalen renalen Tubulopathie berichtet, die sich als Knochen- oder Gliederschmerzen manifestierte und Frakturen begünstigen kann. Bei Patienten mit Risiko für eine Nierenfunktionsstörung sind Hypophosphatämie und Osteomalazie infolge einer proximalen renalen Tubulopathie aufgetreten. Diese Patienten zeigen während der Anwendung von TDF-haltigen Arzneimitteln anhaltende oder sich verschlimmernde Knochen- oder Muskelsymptome.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die die Fixdosiskombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist auch weiterhin eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Generalisierte motorische Schwäche
Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern.
Empfängnisverhütung
Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten entweder ein hormonelles Kontrazeptivum, das Ethinylestradiol und Norgestimat als Progestagen-Komponente enthält, oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung der Fixdosiskombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat und oralen Kontrazeptiva, die andere Progestagene als Norgestimat enthalten, ist nicht bekannt und sollte daher vermieden werden.
Kinder und Jugendliche
Symtuza wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (3 bis 12 Jahre) nicht empfohlen. Symtuza soll nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Präklinische Daten»).
Interaktionen mit Arzneimitteln
Symtuza kann Arzneimittelinteraktionenhervorrufen bzw. solchen unterworfen sein, die lebensbedrohlich sein können oder zu einer Abschwächung der Wirksamkeit führen, siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen».
Symtuza sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die pharmakokinetisch mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkt werden müssen. Darüber hinaus sollte Symtuza auch nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die Tenofovirdisoproxil (als Fumarat), Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten und zur Behandlung von HBV-Infektionen verwendet werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Arzneimitteln mit aktiven Metaboliten, die über CYP3A gebildet werden, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch es zum Verlust ihrer therapeutischen Wirkung kommen kann (siehe «Interaktionen»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Studien mit Symtuza zur Erfassung von Arzneimittelinteraktionen durchgeführt. Die Interaktionen, die bei Anwendung von Symtuza auftreten können, entsprechen den Interaktionen, die bei Anwendung der jeweiligen Einzelkomponenten festgestellt worden sind.
Darunavir und Cobicistat
Darunavir ist ein Inhibitor von CYP3A, ein schwacher Inhibitor von CYP2D6, und ein Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp).
Cobicistat ist ein mechanismusbasierter CYP3A-Inhibitor und ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Cobicistat hemmt die Transporter P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3. Eine gleichzeitige Anwendung von Cobicistat mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19 hemmt. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 oder P-gp (MDR1) induziert. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir/Cobicistat und Arzneimitteln, die primär über CYP3A metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.
Symtuza darf daher nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Masse von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite). Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Arzneimitteln mit aktiven Metaboliten, die über CYP3A gebildet werden, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch es zum Verlust ihrer therapeutischen Wirkung kommen kann (siehe «Kontraindikationen» und Tabelle 1).
Darunavir und Cobicistat werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Cobicistat erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führt (z.B. Efavirenz, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifapentin, Rifabutin, Johanniskraut) (siehe «Kontraindikationen» und Tabelle 1).
Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Cobicistat vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führen (z.B. systemische Azole wie Ketoconazol und Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Interaktionstabelle beschrieben.
Emtricitabin
In-vitro-Studien sowie klinische Studien zu Arzneimittelinteraktionen haben gezeigt, dass das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen zwischen FTC und anderen Arzneimitteln gering ist.
FTC wird durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sezernierung hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Es wurden keine Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Kompetition um die renale Ausscheidung beobachtet. Allerdings kann die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die Konzentrationen von Emtricitabin und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen. Bei Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion vermindern, kann es zu einer Erhöhung der FTC-Konzentrationen kommen.
Tenofoviralafenamid
Tenofoviralafenamid (TAF) ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6. In vivo ist es kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A.
TAF ist ein Substrat des Effluxtransporters P-gp. Arzneimittel, welche die Aktivität von P-gp induzieren, würden die Absorption von TAF voraussichtlich verringern, was zu einer Reduzierung der TAF-Plasmakonzentrationen und damit zu einer Abschwächung der therapeutischen Wirkung von Symtuza und zu Resistenzentwicklung führen kann. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Symtuza und Arzneimitteln, die P-gp hemmen, können sich die Absorption und Plasmakonzentration von TAF erhöhen.
In Tabelle 1 nachstehend sind die erwarteten Interaktionen zwischen Symtuza und potenziellen Begleitmedikamenten aufgeführt. Sie beruhen auf Studien, die mit den Komponenten von Symtuza als Einzelpräparate oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind prognostizierte Interaktionen. Es ist zu beachten, dass das Interaktionsprofil von Darunavir davon abhängt, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet worden ist; weitere Informationen sind der Fachinformation für Darunavir zu entnehmen.
Symtuza ist eine vollständige antiretrovirale Therapie. Daher werden keine Informationen über Arzneimittelinteraktionen mit anderen antiretroviralen Präparaten angegeben.
Die folgende Liste mit Beispielen für Arzneimittelinteraktionen ist nicht vollständig. Daher sollte die Fachinformation jedes mit Symtuza zusammen verabreichten Arzneimittels konsultiert werden auf
·Art der Verstoffwechselung,
·Art der Interaktionen,
·möglichen Risiken und speziellen Vorsichtsmassnahmen
bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Symtuza.
Tabelle 1: Arzneimittelinteraktionen: Auf der Grundlage von Studien zu Arzneimittelinteraktionen oder prognostizierten Interaktionen werden unter Umständen Dosis- oder Therapieanpassungen empfohlen

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Während der Behandlung mit Symtuza muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.
Pharmakokinetische Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber mit Cobicistat geboostertem Darunavir im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon erheblich niedriger war als 6-12 Wochen postpartal (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»). Zur Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid während der Schwangerschaft liegen keine Daten vor.
Die Therapie mit Symtuza soll nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Frauen, die während der Therapie mit Symtuza schwanger werden, soll man auf ein alternatives Behandlungsschema umstellen.
Tierstudien mit Symtuza-Komponenten zeigten bei klinisch relevanten Dosierungen keine toxischen Wirkungen auf die fetale Entwicklung oder Paarungsverhalten und Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Emtricitabin wird in der humanen Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Darunavir, Cobicistat oder Tenofoviralafenamid in der humanen Muttermilch ausgeschieden werden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Darunavir, Cobicistat und Tenofovir in der Milch ausgeschieden werden.
Sowohl wegen der Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch der Möglichkeit von Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Mütter dazu angehalten werden, während einer Behandlung mit Symtuza unter keinen Umständen zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Die Patienten sind aber darauf hinzuweisen, dass unter der Behandlung mit Symtuza über Schwindel berichtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofil
Das Gesamtsicherheitsprofil von Symtuza basiert auf Daten aus einer randomisierten, doppelblinden, vergleichenden Studie der Phase II, GS-US-299-0102 (N = 103 unter D/C/F/TAF), aus 2 Phase-III-Studien TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N = 362 unter D/C/F/TAF) und TMC114IFD3013 (EMERALD, N = 763 unter D/C/F/TAF) und auf allen verfügbaren klinischen Studien und Daten seiner Bestandteile nach der Markteinführung. Da Symtuza Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid enthält, können Nebenwirkungen, die mit den jeweiligen Einzelsubstanzen assoziiert sind, erwartet werden.
Die häufigsten (>5%) Nebenwirkungen, die bei nicht-vorbehandelten Patienten in der Phase-II- Studie (GS-299-0102) und Phase-III-Studie (AMBER, TMC114FD2HTX3001, Analyse in Woche 96) berichtet wurden, waren Diarrhö (22,6%), Kopfschmerzen (13,1%), Hautausschlag (12,7%), Übelkeit (9,7%) und Ermüdung (Fatigue) (8,0%) und Bauchschmerzen (5,8%).
Die häufigsten (>5%) Nebenwirkungen, die bei supprimierten vorbehandelten Patienten berichtet wurden (EMERALD-Studie TMC114IFD3013, Analyse in Woche 96), waren Diarrhö (10,5%), Kopfschmerzen (10,4%), Arthralgie (7,7%), Bauchschmerzen (7,5%), Ermüdung (Fatigue) (5,9%), und Hautausschlag (5,1%).
Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis 1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit.
Gelegentlich: Immunrekonstitutionssyndrom.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, erhöhtes LDL, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, Dyslipidämie.
Gelegentlich: Hyperglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: anomale Träume.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen.
Häufig: Schwindelgefühl.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr selten: Kristall Nephropathie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö.
Häufig: Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz.
Gelegentlich: akute Pankreatitis, Pankreasenzyme erhöht.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: Leberenzyme erhöht.
Gelegentlich: akute Hepatitisa, zytolytische Hepatitisa.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser, pruritischer und generalisierter Ausschlag und allergische Dermatitis).
Häufig: Pruritus, Urtikaria.
Gelegentlich: Angioödem.
Selten: DRESS-Syndroma, Stevens-Johnson-Syndroma.
Nicht bekannt: toxisch epidermale Nekrolysea, akute generalisierte exanthematische Pustulosea.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Myalgie.
Gelegentlich: Osteonekrose.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Gynäkomastiea.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie, Ermüdung (Fatigue).
Untersuchungen
Häufig: Blutkreatinin erhöht.
a Zusätzliche Nebenwirkungen, die ausschliesslich bei Darunavir/Ritonavir in anderen Studien oder Erfahrungen nach Markteinführung beobachtet wurden.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hautausschlag
Hautausschlag ist eine häufige Nebenwirkung bei Patienten, die mit Darunavir behandelt wurden. Der Hautausschlag war meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In den Phase- II-/III-Studien bei nicht-vorbehandelten Patienten entwickelten 12,7% (59/465) der mit Symtuza behandelten Patienten einen Hautausschlag (in den meisten Fällen Grad 1); 1,5% (7/465) der Patienten brachen die Behandlung aufgrund eines Hautausschlags ab, darunter einer wegen Hautausschlags und Überempfindlichkeit. In der Phase-III-Studie bei supprimierten vorbehandelten Patienten (EMERALD-Studie TMC114IFD3013) entwickelten 5,1% (39/763) der mit Symtuza behandelten Patienten einen Hautausschlag (in den meisten Fällen Grad 1), aber kein Patient brach die Behandlung wegen Hautausschlag ab.
Metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der Phase-III-Studie von Symtuza bei nicht vorbehandelten Patienten wurden Anstiege bei den Nüchtern-Lipid-Parametern Gesamtcholesterin, direktes LDL- und HDL-Cholesterin und Triglyzeride in Woche 48 und 96 (Tabelle 2) beobachtet. Die Anstiege von Baseline waren in der D/C/F/TAF-Gruppe im Vergleich zur DRV/COBI+F/TDF-Gruppe in Woche 48 im Median grösser.
Tabelle 2

p>0,001 für alle 4 Lipidparameter beim Vergleich von D/C/F/TAF mit D/C + F/TDF in Woche 48.
* Keine Vergleichsdaten nach Woche 48 verfügbar.
Muskuloskelettale Störungen
Bei der Anwendung von HIV-Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.
Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Blutungen bei Hämophilie-Patienten
Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteaseinhibitoren erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Verminderte geschätzte Kreatinin-Clearance
Cobicistat erhöht das Serumkreatinin aufgrund der Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin ohne Beeinträchtigung der renalen glomerulären Funktion, wie z.B. unter Verwendung von Cystatin C (Cyst C) als Filtrationsmarker beurteilt.
In der Phase-III-Studie zu Symtuza bei nicht vorbehandelten Patienten traten bei der ersten Behandlungsbewertung (Woche 2) Erhöhungen des Serumkreatinins und eine Abnahme der eGFRCG auf und blieben über 96 Wochen stabil. In Woche 48 waren Veränderungen von Baseline mit Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (D/C/F/TAF) kleiner als mit Darunavir + Cobicistat + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (D/C+F/TDF). Die Veränderung der eGFRCG betrug im Median -5,5 ml/min mit D/C/F/TAF und -12,0 ml/min mit D/C+F/TDF (p <0,001). Unter Verwendung von Cyst C als Filtrationsmarker betrugen die Veränderungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Median, die mittels der Formel CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC) berechnet wurden, jeweils +4,0 ml/min/1,73 m² und +1,6 ml/min/1,73 m² (p <0,001). In Woche 96 betrug die Veränderung der eGFRCG im Median -5,2 ml/min mit D/C/F/TAF. Unter Verwendung von Cyst C als Filtrationsmarker betrug die Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Median, die mittels der Formel CKD-EPI (eGFRCKD-EPI Cyst C) berechnet wurde (N=22), +4,4 ml/min/1,73 m² mit D/C/F/TAF.
Veränderungen der Nierenfunktionswerte
In Studien bei nicht-vorbehandelten Patienten hatte Symtuza einen geringeren Einfluss auf die mit der Cockcroft-Gault-Methode geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Vergleich zur Kontrollgruppe (DRV/COBI+F/TDF).
Veränderungen der Knochenmineraldichte
In der Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 bei nicht-vorbehandelten Patienten kam es unter Symtuza zu keiner oder einer geringeren Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) im Vergleich zu DRV/COBI+F/TDF; dies wurde mittels Knochendichtemessung (DXA) an der Hüfte (kQ-Mittelwert der prozentualen Änderung: 0,17% vs -2,69%, p <0,001) und Lendenwirbelsäule (kQ-Mittelwert der prozentualen Änderung: -0,68% vs -2,38%, p = 0,004) nach 48 Wochen Behandlung gemessen.
Nach 96 Wochen Behandlung mit Symtuza betrugen die prozentualen Änderungen (95%-KI) im Vergleich zu Baseline bei der BMD im Hüft und Wirbelsäulenbereich: -0,26 (-0,96; 0,45) % bzw. -0,93 (-1,82; -0,05) %.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Symtuza bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Allerdings wurde die Sicherheit von Bestandteilen von Symtuza mittels der klinischen Studie TMC114-C230 (N = 12) für Darunavir mit Ritonavir, GS-US-216-0128 (N=7) für Darunavir mit Cobicistat und GS-US-292-0106 (N = 50) für eine Fixdosiskombination aus Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid untersucht. Die Daten aus diesen Studien zeigten, dass das Gesamtsicherheitsprofil der Bestandteile von Symtuza bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 40 kg ähnlich wie bei der Erwachsenenpopulation war (siehe «Pharmakokinetik»).
Sonstige spezielle Patientengruppen
Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion
Es liegen nur eingeschränkt Daten zur Anwendung von Symtuza-Bestandteilen bei Patienten mit gleichzeitiger Infektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatis-C-Virus vor.
Unter den 1'968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, grösser als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis. Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette wurde bei ca. 70 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) untersucht. Auf der Grundlage dieser begrenzten Erfahrungen scheint das Sicherheitsprofil von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar zu sein mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Erfahrungen mit akuten Überdosierungen von Symtuza beim Menschen sind begrenzt. Bei Auftreten einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Behandlung
Es gibt kein spezielles Antidot bei einer Überdosierung von Symtuza. Die Behandlung einer Überdosierung von Symtuza besteht aus allgemeinen unterstützenden Massnahmen, einschliesslich einer Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten.
Weil Darunavir und Cobicistat in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse in wesentlichem Umfang entfernt werden. Emtricitabin kann durch Hämodialyse entfernt werden. Dabei werden in einer 3-stündigen Dialyse, die innerhalb von 1,5 Stunden nach der Einnahme von Emtricitabin begonnen wird, ungefähr 30% der Dosis entfernt. Auch Tenofovir wird durch eine Hämodialyse wirksam entfernt, wobei der Extraktionskoeffizient ungefähr 54% beträgt. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse entfernt werden können.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR22
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen.
Wirkungsmechanismus
Symtuza besteht aus dem HIV-Proteasehemmer Darunavir (DRV), dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat (COBI), dem nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer Emtricitabin (FTC) und dem nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer Tenofoviralafenamid (TAF).
Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von 4,5× 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIVkodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.
Cobicistat ist ein mechanismusbasierter Inhibitor der CYP3A-Unterfamilie der Cytochrome P450. Die Hemmung des CYP3A-vermittelten Metabolismus durch Cobicistat steigert die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Darunavir, die eine begrenzte Bioverfügbarkeit und kurze Halbwertszeit durch die CYP3A-abhängige Metabolisierung aufweisen.
Emtricitabin: FTC ist ein Nukleosid-Analogon von 2'-Desoxycytidin. FTC wird durch zelluläre Enzyme zu FTC-Triphosphat phosphoryliert. FTC-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation, da es durch die Reverse Transkriptase (RT) des HI-Virus in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. FTC ist spezifisch gegen das humane Immundefizienz-Virus (HIV-1 und HIV-2) und das Hepatitis-B-Virus wirksam. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.
Tenofoviralafenamid: TAF ist ein Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). TAF dringt in die Zellen ein, und aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert. TAF ist dadurch zur Anreicherung von Tenofovir in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs; peripheral blood mononuclear cells) oder HIV-Zielzellen, einschliesslich Lymphozyten und Makrophagen, effizienter als TDF. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation, indem es von der Reversen Transkriptase des HIV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Tenofovir wirkt spezifisch gegen HIV-1, HIV-2 und das Hepatitis-B-Virus. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Tenofovirdiphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro vor.
Pharmakodynamik
Mikrobiologie
Antivirale Aktivität in vitro
Darunavir: DRV zeigt Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 in akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen PBMCs und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten (50% effektive Konzentration) im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). DRV zeigt in vitro antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von <0,1 bis 4,3 nM. Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 μM bis >100 μM für eine 50%ige Zelltoxizität.
Cobicistat: Cobicistat hat keine nachweisbare antivirale Wirkung gegen HIV-1 in Zellkulturen und antagonisiert die antivirale Aktivität von DRV, FTC oder TAF nicht.
Emtricitabin: Die antivirale Wirkung von FTC gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und an PBMCs beurteilt. Die EC50-Werte für FTC lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 μM. In Zellkulturen zeigte FTC antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 0,075 μM) und stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 1,5 μM).
Tenofoviralafenamid: Die antivirale Wirkung von TAF gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1-Subtyp B wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten beurteilt. Die EC50-Werte für TAF lagen im Bereich von 2,0 bis 14,7 nM. In Zellkulturen zeigte TAF antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N und O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,10 bis 12,0 nM), sowie stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).
Resistenz in vitro
Darunavir: Die In-vitro-Selektion von DRVresistenten Viren aus Wildtyp-HIV-1 dauerte lange (>3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei DRV-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen DRV aufwiesen (Bereich: 23- bis 50fach), hatten 2 bis 4 Aminosäuresubstitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen DRV kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden.
In vivo wurden Darunavir-Resistenz-assoziierte Mutationen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V und L89V) der HIV-1-Protease aus klinischen Studiendaten von ART- vorbehandelten Patienten abgeleitet, von denen alle mit Protease-Inhibitoren vorbehandelt waren.
Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin ist mit M184V/I-Mutationen in der HIV-1-RT assoziiert.
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid exprimieren eine K65R-Mutation in der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation in der HIV-1- RT festgestellt. HIV-1-Isolate mit der K65R-Mutation haben eine niedrige reduzierte Empfindlichkeit für Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin.
In-vivo-Selektion von Virusresistenz während der Therapie mit Symtuza, bei nicht vorbehandelten oder virologisch-supprimierten Patienten
Über 96 Behandlungswochen in den Phase-III-Studien TMC114FD2HTX3001 (AMBER) bei nicht-vorbehandelten Patienten und TMC114IFD3013 (EMERALD) bei virologisch supprimierten, vorbehandelten Patienten wurden mit Proben von Patienten mit prüfplangemäss definiertem virologischem Versagen (PDVF) und mit HIV-1-RNA ≥400 Kopien/ml zum Zeitpunkt des Versagens oder zu späteren Zeitpunkten Resistenztests durchgeführt. Die Resistenzentwicklung in den Symtuza-Gruppen ist in Tabelle 3 dargestellt. Es wurden keine DRV-, primäre PI-, oder TDF/TAF-Resistenz- assoziierten Mutationen beobachtet.
Table 3: Resistenzentwicklung in den Studien AMBER und EMERALD (Woche 96)

Kreuzresistenz bei HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten oder virologisch supprimierten Patienten
Das Emtricitabin-resistente Virus mit der M184M/I/V/-Mutation war kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieb aber empfindlich gegenüber Abacavir, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Gründliche Untersuchungen zum QT-Intervall wurden mit Darunavir, Cobicistat und TAF durchgeführt und zeigten kein Potenzial für eine QTc-Verlängerung. Die Wirkung von Emtricitabin oder der in Symtuza kombinierten Wirkstoffe auf das QT-Interval ist nicht bekannt.
Klinische Wirksamkeit
Die antiretrovirale Wirkung von Symtuza ist eine Folge der kombinierten Aktivität von Darunavir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid. Die Wirksamkeit von Symtuza bei nicht gegen HIV-1 vorbehandelten und bei vorbehandelten Patienten wurde in Phase-3-Studien beurteilt.
Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten
Nicht gegen HIV-1 vorbehandelte Patienten
Die Wirksamkeit von Symtuza bei nicht gegen HIV-1 vorbehandelten Patienten wurde in der Phase-3-Studie TMC114FD2HTX3001 (AMBER) beurteilt. Darin wurden die Teilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder einmal täglich Symtuza (N=362) oder eine Kombination aus einer Fixdosiskombination von Darunavir und Cobicistat und einer Fixdosiskombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (N=363) zu erhalten. Das mediane Alter betrug 34,0 Jahre (Bereich 18-71), 88,3% waren männlich, 83,2% waren weiss, 11,1% waren schwarz und 1,5% waren asiatisch. Die mittlere Plasmakonzentration der HIV-1-RNA zum Studienbeginn betrug 4,48 Log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-6,7) 17,9% hatten zum Studienbeginn eine Viruslast von ≥100'000 Kopien/ml und die mediane CD4+-Zellzahl zum Studienbeginn betrug 453,0 Zellen/mm3 (Bereich 38 bis 1456 Zellen/mm3). In Tabelle 4 sind die virologischen Ergebnisse (ITT) aus der Studie AMBER dargestellt.
Tabelle 4: Virologische Ergebnisse in der AMBER-Studie in Woche 48 und 96 (FDA-Snapshot-Analyse)

Veränderungen von Indikatoren der Knochenmineraldichte
In der Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 mit nicht vorbehandelten Patienten war Symtuza nicht mit relevanten Veränderungen der Knochenmineraldichte (BMD) verbunden, wie mittels DXA-Analyse des Hüftknochens (prozentuale Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts: 0,17% vs. -2,69%, p <0,001) und der Lendenwirbelsäule (prozentuale Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts: -0,68% vs. -2,38%, p=0,004) nach 48 Behandlungswochen gemessen wurde. Nach 96-wöchiger Behandlung mit Symtuza betrugen die prozentualen Veränderungen (95%-KI) der BMD im Hüftknochen bzw. in der Wirbelsäule gegenüber dem Baseline-Wert: -0,26%(-0,96; 0,45) und -0,93% (-1,82; -0,05).
Veränderungen von Indikatoren der Nierenfunktion
In Studien mit nicht vorbehandelten Patienten war Symtuza mit geringeren Auswirkungen auf renale Sicherheitswerte (gemessen nach 48-wöchiger Behandlung anhand der nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzten glomerulären Filtrationsrate) verbunden als die Kontrolltherapie (DRV/COBI+F/TDF) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinische Studienergebnisse bei virologisch supprimierten HIV-1-Patienten, die auf Symtuza umgestellt wurden
In der Phase-3-Studie TMC114IFD3013 (EMERALD) wurde die Wirksamkeit von Symtuza bei virologisch supprimierten (weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) HIV-1-infizierten Patienten beurteilt. Die Teilnehmer waren seit mindestens 2 Monaten virologisch supprimiert und hatten in dem Jahr vor der Aufnahme in die Studie maximal einmal eine Erhöhung der Viruslast auf über 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml. Die Patienten wiesen kein virologisches Versagen unter Darunavir-basierten Therapien in der Vorgeschichte auf und, falls historische Daten zum Genotyp vorlagen, keine Darunavir-RAMs. Die Patienten waren antiretroviral gut eingestellt (seit mindestens 6 Monaten) mit einem geboosterten Proteasehemmer [entweder Darunavir einmal täglich oder Atazanavir (beide geboostert mit Ritonavir oder Cobicistat) oder Lopinavir mit Ritonavir] in Kombination mit Emtricitabin und TDF. Sie wurden entweder auf Symtuza umgestellt (N=763) oder setzten ihren Behandlungsplan fort (N=378) (Randomisierung 2:1). Das mediane Alter der Teilnehmer betrug 46 Jahre (Bereich 19-78), 82% waren männlich, 75,5% waren weiss, 20,9% waren schwarz und 2,3% waren asiatisch. Die mediane CD4+-Zellzahl zum Studienbeginn betrug 628 Zellen/mm3 (Bereich 111-1'921 Zellen/mm3). Die mittlere Veränderung (95%-KI) der CD4+-Zellzahl im Vergleich zum Ausgangswert betrug 32 Zellen/mm3 (16, 48) nach 96 Wochen.
In Tabelle 5 sind die virologischen Ergebnisse (ITT) aus der Studie EMERALD dargestellt.
Tabelle 5: Virologische Ergebnisse in Woche 48 und 96 in der EMERALD-Studie

Wirksamkeit bei pädiatrischen/jugendlichen Patienten
Die Wirksamkeit von Symtuza bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Symtuza bei jugendlichen Patienten im Alter zwischen 12 und unter 18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 40 kg stützt sich jedoch auf drei klinische Studien bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten: TMC114-C230, GS-US-216-0128 und GS-US-292-0106. (Weitere Einzelheiten sind der Fachinformation für Darunavir und für die Fixdosiskombination Emtricitabin/Tenofoviralafenamid zu entnehmen.)
In der offenen Studie der Phase II/III namens GS-US-216-0128 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Darunavir und Cobicistat in Kombination mit mindestens 2 NRTIs bei 7 HIV-infizierten, vorbehandelten, virologisch supprimierten Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg untersucht. Die Patienten erhielten 800 mg Darunavir und 150 mg Cobicistat einmal täglich als separate Tabletten. Das mediane Alter der Patienten betrug 15 Jahre (Altersspanne: 12-16 Jahre), 57% waren weiblich, 28,6% waren schwarzer und 42,9% weisser Hautfarbe. Das mediane Körpergewicht der Patienten betrug 60 kg. Alle Patienten hatten bei Aufnahme in die Studie zur Baseline < 50 Kopien HIV-1-RNA/ml im Plasma, die mediane Anzahl der CD4+-Zellen zur Baseline betrug 1'117 Zellen/mm3 (Bereich: 658-2'416 Zellen/mm3), und der mediane prozentuale Anteil der CD4+-Zellen betrug 45% (Bereich: 28-56%). Tabelle 6 zeigt die virologischen Resultate der Studie GS-US-216-0128 in Woche 48. Die Teilnehmer erhielten (mindestens 3 Monate lang) eine stabile antiretrovirale Behandlung mit Atazanavir oder Darunavir, die jeweils zusammen mit Ritonavir gegeben wurde, in Kombination mit 2 nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs). Sie wurden von Ritonavir auf 150 mg Cobicistat einmal täglich umgestellt und setzten die Behandlung mit Darunavir einmal täglich und 2 NRTIs fort.
Tabelle 6: Virologische Resultate der Studie GS-US-216-0128 in der Woche 48

a Keine Imputation (Daten aus Beobachtung).
In der unverblindeten Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei 50 HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg beurteilt, und die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (10 mg) zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixdosiskombination in einer Tablette erhielten. Das mediane Alter der Patienten betrug 15 Jahre (Bereich: 12-17); 56% waren weiblich, 12% waren asiatisch und 88% waren schwarz. Zum Studienbeginn betrug der Medianwert der HIV-1-RNA im Plasma 4,7 Log10 Kopien/ml und die mediane Anzahl der CD4+-Zellen betrug 456 Zellen/mm3 (Bereich: 95-1'110). Der mediane Anteil der CD4+-Zellen betrug 23% (Bereich: 7-45%). Insgesamt hatten 22% zum Studienbeginn >100'000 Kopien HIV-1-RNA/ml im Plasma. Bis zum Ende der Woche 48 wurde keine neue Resistenz gegen Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid festgestellt.
In Tabelle 7 sind die virologischen Resultate der Studie GS-US-292-0106 in der Woche 48 aufgezeigt. (Weitere Einzelheiten sind den Fachinformationen für die Fixdosis-Kombinationen Emtricitabin/Tenofovir-Alafenamid und Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviral-Alafenamid zu entnehmen).
Tabelle 7: Virologische Resultate der Studie GS-US-292-0106 in der Woche 48

a Keine Imputation (Daten aus Beobachtung).

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit aller Bestandteile von Symtuza war vergleichbar mit der Bioverfügbarkeit von 800 mg DRV, 150 mg COBI und 200/10 mg FTC/TAF bei gleichzeitiger Verabreichung als separate Formulierungen. Die Bioäquivalenz wurde nach Gabe einer Einzeldosis nach einer Mahlzeit bei gesunden Probanden (N=96) ermittelt.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von 600 mg DRV als Einzeldosis allein verabreicht betrug ungefähr 37%. Die absolute Bioverfügbarkeit der FTC-Kapsel mit 200 mg betrug 93%.
Alle Bestandteile wurden nach oraler Gabe von Symtuza an gesunde Probanden schnell absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen von DRV, COBI, FTC und TAF waren 4,00, 4,00, 2,00 bzw. 1,50 Stunden nach Dosisgabe erreicht.
Die Exposition gegenüber Darunavir und Cobicistat, die als Symtuza angewendet wurden, war im Nüchternzustand 30–45% bzw. 16–29% niedriger, im Vergleich zu mit einer Mahlzeit eingenommen. Für Emtricitabin war die Cmax im Nüchternzustand 1,26-fach höher, während die AUC ohne Mahlzeit und mit Mahlzeit vergleichbar waren. Für Tenofoviralafenamid war die Cmax im Nüchternzustand 1,82-fach höher, während die AUC ohne Mahlzeit 20% niedriger bis vergleichbar war als mit einer Mahlzeit. Symtuza Tabletten sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Art der Mahlzeit hat keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Symtuza.
Distribution
Darunavir: DRV wird zu ungefähr 95% durch Plasmaproteine gebunden und bindet primär an das alpha-1saure Glykoprotein im Plasma.
Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.
Cobicistat: Cobicistat wird zu 97% bis 98% durch humane Plasmaproteine gebunden; das Verhältnis der mittleren Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut beträgt ungefähr 2.
Emtricitabin: Die Bindung von FTC an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von 0,02 bis 200 μg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei <4%. Mit Erreichen der Spitzen-Plasmakonzentration betrug das mittlere Verhältnis der Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut ~1,0 und in Sperma und Plasma ~4,0.
Tenofoviralafenamid: Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von 0,01 bis 25 μg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei unter 0,7%. Die Bindung von TAF an humane Plasmaproteine in Proben, die im Rahmen klinischer Studien entnommen worden waren, betrug ex vivo ungefähr 80%. Distributionsstudien bei Hunden zeigten 24 Stunden nach Gabe einer äquivalenten Dosis von 14C-TAF relativ zu 14C-TDF eine 5,7- bis 15-mal höhere 14C-Radioaktivität in lymphoiden Geweben (iliakale, axilläre, inguinale und mesenterische Lymphknoten und Milz).
Metabolismus
Darunavir: In-vitro-Versuche mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von DRV hin. DRV wird in hohem Masse über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschliesslich durch das Isozym CYP3A. Eine an gesunden Probanden durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg DRV/rtv vorwiegend auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von DRV identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die mindestens 10-mal geringer war als die Aktivität von DRV gegen Wildtyp-HIV.
Cobicistat: Cobicistat wird durch CYP3A- und in geringerem Umfang durch CYP2D6-Enzyme metabolisiert und nicht glucuronidiert. Nach oraler Verabreichung von [14C]-Cobicistat waren 99% der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität auf unverändertes Cobicistat zurückzuführen. Geringe Metabolitenkonzentratrionen sind im Urin und den Fäzes zu finden und tragen nicht zur CYP3A-hemmenden Aktivität von Cobicistat bei.
Emtricitabin: Nach Verabreichung von 14C-FTC wurde die gesamte FTC-Dosis mit dem Urin (~86%) und den Fäzes (~14%) ausgeschieden. Dabei lagen 13% der Dosis im Urin in Form dreier mutmasslicher Metaboliten vor. Die Biotransformation von FTC umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (~9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glucuronsäure zum 2'-O-Glucuronid (~4% der Dosis). Darüber hinaus waren keine weiteren Metaboliten zu identifizieren.
Tenofoviralafenamid: Beim Menschen werden >80% der oralen TAF-Dosis über den Stoffwechsel ausgeschieden, der damit einen der Haupteliminierungswege dieser Substanz darstellt. In-vitro-Studien ergaben, dass TAF in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und anderer HIV-Zielzellen) und in Makrophagen von Cathepsin A und in Leberzellen von der Carboxylesterase-1 zu Tenofovir (Hauptmetabolit) abgebaut wird. In vivo wird TAF im Zellinneren zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, das dann durch Phosphorylierung in den aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat überführt wird. In klinischen Studien beim Menschen ergab eine orale Dosis von 10 mg TAF >4-mal höhere Tenofovirdiphosphat-Konzentrationen in PBMCs und >90% niedrigere Tenofovir-Konzentrationen im Plasma als bei Gabe einer oralen Dosis von 300 mg TDF.
In vitro wird TAF durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 nicht metabolisiert. TAF wird minimal durch CYP3A4 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem moderaten CYP3A-Induktor Efavirenz als Sonde war die TAF-Exposition nicht wesentlich verändert.
Elimination
Darunavir: Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-DRV/rtv waren im Stuhl ungefähr 79,5% und im Urin ungefähr 13,9% der verabreichten Dosis nachweisbar. Unverändertes DRV machte ungefähr 41,2% bzw. 7,7% der verabreichten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für DRV allein (150 mg) und 5,9 l/h im Beisein von niedrig dosiertem Ritonavir. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von DRV beträgt nach Verabreichung von Symtuza ungefähr 5.5 Stunden.
Cobicistat: Nach oraler Verabreichung von 14C-Cobicistat waren im Stuhl ungefähr 86% und im Urin ungefähr 8,2% der Dosis nachweisbar. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Cobicistat beträgt nach Verabreichung von Symtuza ungefähr 3.6 Stunden.
Emtricitabin: Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dreizehn Prozent der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min.
Nach Verabreichung von Symtuza liegt die Eliminationshalbwertszeit von FTC bei ungefähr 17 Stunden.
Tenofoviralafenamid: TAF wird hauptsächlich nach der Umsetzung zu Tenofovir im Stoffwechsel eliminiert. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von TAF beträgt nach Verabreichung von Symtuza ungefähr 0.3 Stunden. Tenofovir wird durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sezernierung über die Nieren ausgeschieden. Tenofovir hat eine mediane Plasma-Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 32 Stunden. Die renale Elimination von intaktem TAF spielt eine untergeordnete Rolle, da weniger als 1% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden wird. Der pharmakologisch aktive Metabolit Tenofovirdiphosphat hat eine Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 150 bis 180 Stunden in PBMCs.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen:
Die Pharmakokinetik von Symtuza wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es liegen jedoch Daten der Bestandteile von Symtuza vor.
Darunavir: Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg) zweimal täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir/Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Cobicistat: Cobicistat wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und eliminiert. Es wurde eine Studie der Pharmakokinetik von Cobicistat bei Nicht-HIV-1-infizierten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) durchgeführt. Zwischen den Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Cobicistatdosis erforderlich. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Cobicistat wurden nicht untersucht.
Emtricitabin: Die Pharmakokinetik von FTC wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. FTC wird jedoch von Leberenzymen nicht in wesentlichem Umfang metabolisiert, deshalb dürfte sich eine Leberfunktionsstörung nur begrenzt auswirken.
Tenofoviralafenamid: Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wurden nicht beobachtet und eine Dosisanpassung von Tenofoviralafenamid ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen:
Die Pharmakokinetik von Symtuza wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Es liegen jedoch Daten der Bestandteile von Symtuza vor.
Darunavir: Die Ergebnisse aus einer Studie zur Stoffmassenbilanz mit 14C-DRV/rtv zeigten, dass ungefähr 7,7% der verabreichten DRV-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden wird. Es wurden zwar keine Untersuchungen mit DRV bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt, aber eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Pharmakokinetik von DRV bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht wesentlich verändert war (eGFRCG bei 30-60 ml/min, N=20).
Cobicistat: Es wurde eine Studie der Pharmakokinetik von Cobicistat bei Nicht-HIV-1-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG <30 ml/min) durchgeführt. Zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden wurden keine bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt, was mit der niedrigen renalen Clearance von Cobicistat korreliert.
Emtricitabin: Früheren Daten aus Studien mit Emtricitabin zufolge war die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml).
Tenofoviralafenamid: In Studien mit TAF wurden zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG <30 ml/min) keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von TAF oder Tenofovir festgestellt. In Studien mit E/C/F/TAF war die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) 0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml. Zur Pharmakokinetik von TAF bei Patienten mit eGFRCG <15 ml/min liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzt Informationen für diese Population vor. Populationspharmakokinetische Analysen bei HIV-infizierten Patienten ergaben, dass die Pharmakokinetik von DRV in dem untersuchten Altersbereich (18 bis 75 Jahre) keine Unterschiede aufwies.
Es wurden keine klinisch relevanten altersbedingten Unterschiede in den Pharmakokinetiken von Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Pädiatrische Patienten (im Alter von 17 Jahren und jünger)
Symtuza ist bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht worden. Aus den vorliegenden Daten zur Pharmakokinetik der verschiedenen Bestandteile von Symtuza geht jedoch hervor, dass 800 mg Darunavir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 10 mg Tenofoviralafenamid bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg ähnliche Expositionen wie bei Erwachsenen ergeben.
Geschlecht
Darunavir
Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.
Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus
Es gibt keine hinreichenden Daten aus klinischen Studien zur Pharmakokinetik der Bestandteile von Symtuza, um die Auswirkungen einer Infektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus auf die Pharmakokinetik von Symtuza zu bestimmen.
Schwangerschaft und postpartale Phase
Die Exposition gegenüber mit Cobicistat geboostertem Darunavir insgesamt nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Tablette mit Fixdosiskombination war im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon erheblich niedriger als 6-12 Wochen postpartal (siehe Tabelle 8).
Die Reduzierung der pharmakokinetischen Parameter für ungebundenes (d.h. aktives) Darunavir (Cmax und AUC24h.) war während der Schwangerschaft weniger ausgeprägt als postpartal und im Vergleich zu Gesamt-Darunavir.
Tabelle 8: Pharmakokinetikergebnisse für Gesamt-Darunavir nach Gabe von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

Bei Frauen, die im zweiten Schwangerschaftstrimenon Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich erhielten, waren die intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Darunavir insgesamt 49%, 56% bzw. 92% niedriger als postpartal; im dritten Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Darunavir insgesamt 37%, 50% bzw. 89% niedriger als postpartal.
Zur Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid während der Schwangerschaft liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Mit Symtuza wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
Toxikologie
Darunavir: Tierexperimentelle toxikologische Studien wurden mit DRV allein an Mäusen, Ratten und Hunden und in Kombination mit Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. In toxikologischen Langzeitstudien bei Ratten und Hunden ergaben sich durch die Behandlung mit DRV nur begrenzte Auswirkungen. Die betroffenen Zielorgane bei der Ratte waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse, wobei toxische Effekte ab 100 mg/kg/Tag und bei Expositionen unterhalb des klinischen Niveaus festgestellt wurden. Es wurde eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (PTT) beobachtet. Die festgestellten Veränderungen in Schilddrüse und Leber waren vermutlich eine adaptive Reaktion auf die Enzyminduktion in der Ratte und keine unerwünschte Wirkung. In Toxizitätsstudien mit Ritonavir enthaltenden Kombinationen bei Ratten wurden keine weiteren Zielorgane mit toxischen Wirkungen identifiziert. Beim Hund wurden mit Dosen von bis zu 120 mg/kg/Tag und Expositionen, die der klinischen Exposition bei Anwendung der empfohlenen Dosis entsprachen, keine gravierenden Toxizitätswirkungen oder Haupt-Zielorgane identifiziert.
Cobicistat: Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung weisen die präklinischen Daten auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin. Ex-vivo-Studien an Kaninchen und In-vivo-Studien an Hunden legen nahe, dass Cobicistat bei mittleren Wirkstoffkonzentrationen, die mindestens um das 10-Fache über der humanen Exposition nach der empfohlenen Dosis von 150 mg täglich liegen, ein geringes Potential zur QT-Verlängerung aufweist sowie das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion herabsetzen kann.
Cobicistat hatte in der Ratte hämatologische Veränderungen zur Folge (tiefere Hämoglobin-, rote Blutkörperchen-, Hämatokrit- und höhere Thrombozyten-Werte) bei Konzentrationen, die keinen Sicherheitsabstand zu den erwarteten Expositionen beim Menschen ergaben.
Emtricitabin: Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung weisen die präklinischen Daten zu Emtricitabin auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.
Tenofoviralafenamid: In präklinischen Studien bei Ratten und Hunden erwiesen sich Knochen und Nieren als primäre Zielorgane für Toxizität. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter Knochendichte festgestellt.
Karzinogenität/Mutagenität
Darunavir: DRV war bei einer Reihe von Prüfungen in vitro und in vivo, einschliesslich des bakteriellen Rückmutationstests (Ames), des chromosomalen Aberrationstests bei humanen Lymphozyten und des In-vivo-Mikronukleus-Tests an Mäusen, weder mutagen noch genotoxisch. Das karzinogene Potenzial von DRV wurde durch Verabreichung per orale Gavage an Mäuse und Ratten über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen bewertet. Den Mäusen wurden Dosen von 150, 450 und 1000 mg/kg pro Tag verabreicht, die Ratten erhielten 50, 150 und 500 mg/kg pro Tag. Bei männlichen und weiblichen Tieren beider Arten waren dosisabhängige Erhöhungen der Häufigkeiten von Leberzelladenomen und -karzinomen festzustellen. Bei männlichen Ratten traten Follikelzelladenome in der Schilddrüse auf. Die Verabreichung von DRV führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die hepatozellulären Befunde bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von DRV an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, aber nicht den Menschen, für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten getesteten Dosen entsprachen die systemischen Expositionen (basierend auf dem AUC-Wert) gegenüber DRV dem 0,5- bis 0,6-Fachen (bei Mäusen) und dem 0,9-Fachen (bei Ratten) der beim Menschen nach Gabe der empfohlenen therapeutischen Dosis festgestellten Exposition.
Cobicistat: Cobicistat war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames), im Maus-Lymphom-Test und im Mikronukleus-Test an Ratten nicht genotoxisch. In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise Ratten-spezifisch und für den Menschen nicht relevant. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte kein karzinogenes Potenzial.
Emtricitabin: FTC zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Langzeitstudien mit FTC zur Karzinogenität bei Ratten und Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial.
Tenofoviralafenamid: TAF zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von TAF eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei TDF, wurden die Karzinogenitätsstudien lediglich mit TDF durchgeführt. TDF zeigte in einer Langzeitstudie zur Karzinogenität bei Ratten nach oraler Gabe kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeitstudie zur Karzinogenität bei Mäusen nach oraler Gabe ergab eine niedrige Häufigkeit von Tumoren im Zwölffingerdarm, bei denen ein wahrscheinlicher Zusammenhang mit hohen lokalen Konzentrationen im Magendarmtrakt bei Gabe der hohen Dosis von 600 mg/kg/Tag angenommen wurde. Der Mechanismus der Tumorbildung bei Mäusen und die potenzielle Relevanz für den Menschen sind nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
Darunavir: In einer Studie an Ratten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei DRV-Gaben bis zu 1'000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC-0,6-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für DRV als Einzelwirkstoff bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. Bei Ratten, welche mit der Kombination Darunavir/Ritonavir behandelt wurden, wurde bei einer Darunavir-Exposition, welche die therapeutische Exposition etwa um Faktor 2 übertraf und bei Muttertieren zu Zeichen von Toxizität führte, viszerale und skelettale Entwicklungsverzögerung festgestellt.
In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte DRV mit und ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung. Dies wurde der Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch zugeschrieben. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit DRV allein oder in Kombination mit Ritonavir.
Cobicistat: Cobicistat hatte bei einer täglichen Exposition (AUC), die ungefähr 4-mal höher war als die Exposition des Menschen bei der empfohlenen Tagesdosis von 150 mg, bei männlichen und weiblichen Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität. Ratten, die bereits vor der Geburt (in utero) bis zur Geschlechtsreife täglich ungefähr dem 1,7-Fachen der Exposition (AUC) des Menschen bei der empfohlenen Tagesdosis von 150 mg ausgesetzt worden waren, hatten Nachkommen mit normaler Fertilität. Bei Ratten waren bei 125 mg/kg/Tag Cobicistat (ungefähr das 7-Fache der Exposition des Menschen) erhöhte fetale Verluste nach der Einnistung und verringertes Fetalgewicht zu beobachten, assoziiert mit signifikant verringertem Körpergewicht des Muttertiers.
Emtricitabin: Es wurden Reproduktionsstudien an Ratten, Mäusen und Kaninchen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien (durchgeführt mit einer 68 bis 138-mal höheren Exposition als beim Menschen) ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen von FTC in Bezug auf Fertilität, Trächtigkeit/Schwangerschaft, fetale Parameter, Geburt/Entbindung oder postnatale Entwicklung.
Tenofoviralafenamid: Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Teratogenität oder Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion. In Nachkommen von weiblichen Ratten und Kaninchen, die während der Trächtigkeit mit TAF behandelt worden waren, gab es keine toxikologisch wesentlichen Auswirkungen auf entwicklungsbezogene Endpunkte. In einer peri-/postnatalen Studie mit TDF allerdings waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.
Juvenile Toxizität
Bei juvenilen Ratten, die DRV (20 mg/kg bis 1'000 mg/kg) bis zum 23. bis 26. Lebenstag direkt erhielten, wurden Mortalität und bei einigen Tieren Krampfanfälle beobachtet. In diesem Altersbereich waren die Expositionen im Plasma, in der Leber und im Gehirn dosis- und altersabhängig deutlich höher als bei adulten Ratten. Diese erhöhten Expositionen wurden der Ontogenie der am Metabolismus von DRV beteiligten CYP450-Leberenzyme und der Unausgereiftheit der Blut-Hirn-Schranke zugeschrieben. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die 1'000 mg/kg DRV (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23. bis 50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten. Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen, ist DRV nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Aufbrauchfrist nach Anbruch der Flasche: 6 Wochen.
Besondere Lagerungshinweise
Bei 15-30°C lagern.
Den Behälter im Umkarton zusammen mit dem Trockenmittel im Behälter aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Den Behälter fest verschlossen halten. Die Tabletten können bis zu 7 Tage ausserhalb der Originalverpackung aufbewahrt werden.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Massnahmen erforderlich.

Zulassungsnummer

66779 (Swissmedic).

Packungen

Symtuza Tabletten befinden sich in einer weissen Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem Silicagel-Trockenmittel (in einem separaten Beutel oder Behältnis) und einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen. (A)

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug.

Stand der Information

Januar 2023.