Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR22
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen.
Wirkungsmechanismus
Symtuza besteht aus dem HIV-Proteasehemmer Darunavir (DRV), dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat (COBI), dem nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer Emtricitabin (FTC) und dem nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer Tenofoviralafenamid (TAF).
Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von 4,5× 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIVkodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.
Cobicistat ist ein mechanismusbasierter Inhibitor der CYP3A-Unterfamilie der Cytochrome P450. Die Hemmung des CYP3A-vermittelten Metabolismus durch Cobicistat steigert die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Darunavir, die eine begrenzte Bioverfügbarkeit und kurze Halbwertszeit durch die CYP3A-abhängige Metabolisierung aufweisen.
Emtricitabin: FTC ist ein Nukleosid-Analogon von 2'-Desoxycytidin. FTC wird durch zelluläre Enzyme zu FTC-Triphosphat phosphoryliert. FTC-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation, da es durch die Reverse Transkriptase (RT) des HI-Virus in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. FTC ist spezifisch gegen das humane Immundefizienz-Virus (HIV-1 und HIV-2) und das Hepatitis-B-Virus wirksam. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.
Tenofoviralafenamid: TAF ist ein Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). TAF dringt in die Zellen ein, und aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert. TAF ist dadurch zur Anreicherung von Tenofovir in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs; peripheral blood mononuclear cells) oder HIV-Zielzellen, einschliesslich Lymphozyten und Makrophagen, effizienter als TDF. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation, indem es von der Reversen Transkriptase des HIV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Tenofovir wirkt spezifisch gegen HIV-1, HIV-2 und das Hepatitis-B-Virus. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Tenofovirdiphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro vor.
Pharmakodynamik
Mikrobiologie
Antivirale Aktivität in vitro
Darunavir: DRV zeigt Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 in akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen PBMCs und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten (50% effektive Konzentration) im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). DRV zeigt in vitro antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von <0,1 bis 4,3 nM. Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 μM bis >100 μM für eine 50%ige Zelltoxizität.
Cobicistat: Cobicistat hat keine nachweisbare antivirale Wirkung gegen HIV-1 in Zellkulturen und antagonisiert die antivirale Aktivität von DRV, FTC oder TAF nicht.
Emtricitabin: Die antivirale Wirkung von FTC gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und an PBMCs beurteilt. Die EC50-Werte für FTC lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 μM. In Zellkulturen zeigte FTC antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 0,075 μM) und stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 1,5 μM).
Tenofoviralafenamid: Die antivirale Wirkung von TAF gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1-Subtyp B wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten beurteilt. Die EC50-Werte für TAF lagen im Bereich von 2,0 bis 14,7 nM. In Zellkulturen zeigte TAF antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N und O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,10 bis 12,0 nM), sowie stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).
Resistenz in vitro
Darunavir: Die In-vitro-Selektion von DRVresistenten Viren aus Wildtyp-HIV-1 dauerte lange (>3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei DRV-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen DRV aufwiesen (Bereich: 23- bis 50fach), hatten 2 bis 4 Aminosäuresubstitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen DRV kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden.
In vivo wurden Darunavir-Resistenz-assoziierte Mutationen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V und L89V) der HIV-1-Protease aus klinischen Studiendaten von ART- vorbehandelten Patienten abgeleitet, von denen alle mit Protease-Inhibitoren vorbehandelt waren.
Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin ist mit M184V/I-Mutationen in der HIV-1-RT assoziiert.
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid exprimieren eine K65R-Mutation in der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation in der HIV-1- RT festgestellt. HIV-1-Isolate mit der K65R-Mutation haben eine niedrige reduzierte Empfindlichkeit für Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin.
In-vivo-Selektion von Virusresistenz während der Therapie mit Symtuza, bei nicht vorbehandelten oder virologisch-supprimierten Patienten
Über 96 Behandlungswochen in den Phase-III-Studien TMC114FD2HTX3001 (AMBER) bei nicht-vorbehandelten Patienten und TMC114IFD3013 (EMERALD) bei virologisch supprimierten, vorbehandelten Patienten wurden mit Proben von Patienten mit prüfplangemäss definiertem virologischem Versagen (PDVF) und mit HIV-1-RNA ≥400 Kopien/ml zum Zeitpunkt des Versagens oder zu späteren Zeitpunkten Resistenztests durchgeführt. Die Resistenzentwicklung in den Symtuza-Gruppen ist in Tabelle 3 dargestellt. Es wurden keine DRV-, primäre PI-, oder TDF/TAF-Resistenz- assoziierten Mutationen beobachtet.
Table 3: Resistenzentwicklung in den Studien AMBER und EMERALD (Woche 96)

Kreuzresistenz bei HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten oder virologisch supprimierten Patienten
Das Emtricitabin-resistente Virus mit der M184M/I/V/-Mutation war kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieb aber empfindlich gegenüber Abacavir, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Gründliche Untersuchungen zum QT-Intervall wurden mit Darunavir, Cobicistat und TAF durchgeführt und zeigten kein Potenzial für eine QTc-Verlängerung. Die Wirkung von Emtricitabin oder der in Symtuza kombinierten Wirkstoffe auf das QT-Interval ist nicht bekannt.
Klinische Wirksamkeit
Die antiretrovirale Wirkung von Symtuza ist eine Folge der kombinierten Aktivität von Darunavir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid. Die Wirksamkeit von Symtuza bei nicht gegen HIV-1 vorbehandelten und bei vorbehandelten Patienten wurde in Phase-3-Studien beurteilt.
Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten
Nicht gegen HIV-1 vorbehandelte Patienten
Die Wirksamkeit von Symtuza bei nicht gegen HIV-1 vorbehandelten Patienten wurde in der Phase-3-Studie TMC114FD2HTX3001 (AMBER) beurteilt. Darin wurden die Teilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder einmal täglich Symtuza (N=362) oder eine Kombination aus einer Fixdosiskombination von Darunavir und Cobicistat und einer Fixdosiskombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (N=363) zu erhalten. Das mediane Alter betrug 34,0 Jahre (Bereich 18-71), 88,3% waren männlich, 83,2% waren weiss, 11,1% waren schwarz und 1,5% waren asiatisch. Die mittlere Plasmakonzentration der HIV-1-RNA zum Studienbeginn betrug 4,48 Log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-6,7) 17,9% hatten zum Studienbeginn eine Viruslast von ≥100'000 Kopien/ml und die mediane CD4+-Zellzahl zum Studienbeginn betrug 453,0 Zellen/mm3 (Bereich 38 bis 1456 Zellen/mm3). In Tabelle 4 sind die virologischen Ergebnisse (ITT) aus der Studie AMBER dargestellt.
Tabelle 4: Virologische Ergebnisse in der AMBER-Studie in Woche 48 und 96 (FDA-Snapshot-Analyse)

Veränderungen von Indikatoren der Knochenmineraldichte
In der Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 mit nicht vorbehandelten Patienten war Symtuza nicht mit relevanten Veränderungen der Knochenmineraldichte (BMD) verbunden, wie mittels DXA-Analyse des Hüftknochens (prozentuale Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts: 0,17% vs. -2,69%, p <0,001) und der Lendenwirbelsäule (prozentuale Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts: -0,68% vs. -2,38%, p=0,004) nach 48 Behandlungswochen gemessen wurde. Nach 96-wöchiger Behandlung mit Symtuza betrugen die prozentualen Veränderungen (95%-KI) der BMD im Hüftknochen bzw. in der Wirbelsäule gegenüber dem Baseline-Wert: -0,26%(-0,96; 0,45) und -0,93% (-1,82; -0,05).
Veränderungen von Indikatoren der Nierenfunktion
In Studien mit nicht vorbehandelten Patienten war Symtuza mit geringeren Auswirkungen auf renale Sicherheitswerte (gemessen nach 48-wöchiger Behandlung anhand der nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzten glomerulären Filtrationsrate) verbunden als die Kontrolltherapie (DRV/COBI+F/TDF) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinische Studienergebnisse bei virologisch supprimierten HIV-1-Patienten, die auf Symtuza umgestellt wurden
In der Phase-3-Studie TMC114IFD3013 (EMERALD) wurde die Wirksamkeit von Symtuza bei virologisch supprimierten (weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) HIV-1-infizierten Patienten beurteilt. Die Teilnehmer waren seit mindestens 2 Monaten virologisch supprimiert und hatten in dem Jahr vor der Aufnahme in die Studie maximal einmal eine Erhöhung der Viruslast auf über 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml. Die Patienten wiesen kein virologisches Versagen unter Darunavir-basierten Therapien in der Vorgeschichte auf und, falls historische Daten zum Genotyp vorlagen, keine Darunavir-RAMs. Die Patienten waren antiretroviral gut eingestellt (seit mindestens 6 Monaten) mit einem geboosterten Proteasehemmer [entweder Darunavir einmal täglich oder Atazanavir (beide geboostert mit Ritonavir oder Cobicistat) oder Lopinavir mit Ritonavir] in Kombination mit Emtricitabin und TDF. Sie wurden entweder auf Symtuza umgestellt (N=763) oder setzten ihren Behandlungsplan fort (N=378) (Randomisierung 2:1). Das mediane Alter der Teilnehmer betrug 46 Jahre (Bereich 19-78), 82% waren männlich, 75,5% waren weiss, 20,9% waren schwarz und 2,3% waren asiatisch. Die mediane CD4+-Zellzahl zum Studienbeginn betrug 628 Zellen/mm3 (Bereich 111-1'921 Zellen/mm3). Die mittlere Veränderung (95%-KI) der CD4+-Zellzahl im Vergleich zum Ausgangswert betrug 32 Zellen/mm3 (16, 48) nach 96 Wochen.
In Tabelle 5 sind die virologischen Ergebnisse (ITT) aus der Studie EMERALD dargestellt.
Tabelle 5: Virologische Ergebnisse in Woche 48 und 96 in der EMERALD-Studie

Wirksamkeit bei pädiatrischen/jugendlichen Patienten
Die Wirksamkeit von Symtuza bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Symtuza bei jugendlichen Patienten im Alter zwischen 12 und unter 18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 40 kg stützt sich jedoch auf drei klinische Studien bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten: TMC114-C230, GS-US-216-0128 und GS-US-292-0106. (Weitere Einzelheiten sind der Fachinformation für Darunavir und für die Fixdosiskombination Emtricitabin/Tenofoviralafenamid zu entnehmen.)
In der offenen Studie der Phase II/III namens GS-US-216-0128 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Darunavir und Cobicistat in Kombination mit mindestens 2 NRTIs bei 7 HIV-infizierten, vorbehandelten, virologisch supprimierten Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg untersucht. Die Patienten erhielten 800 mg Darunavir und 150 mg Cobicistat einmal täglich als separate Tabletten. Das mediane Alter der Patienten betrug 15 Jahre (Altersspanne: 12-16 Jahre), 57% waren weiblich, 28,6% waren schwarzer und 42,9% weisser Hautfarbe. Das mediane Körpergewicht der Patienten betrug 60 kg. Alle Patienten hatten bei Aufnahme in die Studie zur Baseline < 50 Kopien HIV-1-RNA/ml im Plasma, die mediane Anzahl der CD4+-Zellen zur Baseline betrug 1'117 Zellen/mm3 (Bereich: 658-2'416 Zellen/mm3), und der mediane prozentuale Anteil der CD4+-Zellen betrug 45% (Bereich: 28-56%). Tabelle 6 zeigt die virologischen Resultate der Studie GS-US-216-0128 in Woche 48. Die Teilnehmer erhielten (mindestens 3 Monate lang) eine stabile antiretrovirale Behandlung mit Atazanavir oder Darunavir, die jeweils zusammen mit Ritonavir gegeben wurde, in Kombination mit 2 nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs). Sie wurden von Ritonavir auf 150 mg Cobicistat einmal täglich umgestellt und setzten die Behandlung mit Darunavir einmal täglich und 2 NRTIs fort.
Tabelle 6: Virologische Resultate der Studie GS-US-216-0128 in der Woche 48

a Keine Imputation (Daten aus Beobachtung).
In der unverblindeten Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei 50 HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg beurteilt, und die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (10 mg) zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixdosiskombination in einer Tablette erhielten. Das mediane Alter der Patienten betrug 15 Jahre (Bereich: 12-17); 56% waren weiblich, 12% waren asiatisch und 88% waren schwarz. Zum Studienbeginn betrug der Medianwert der HIV-1-RNA im Plasma 4,7 Log10 Kopien/ml und die mediane Anzahl der CD4+-Zellen betrug 456 Zellen/mm3 (Bereich: 95-1'110). Der mediane Anteil der CD4+-Zellen betrug 23% (Bereich: 7-45%). Insgesamt hatten 22% zum Studienbeginn >100'000 Kopien HIV-1-RNA/ml im Plasma. Bis zum Ende der Woche 48 wurde keine neue Resistenz gegen Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid festgestellt.
In Tabelle 7 sind die virologischen Resultate der Studie GS-US-292-0106 in der Woche 48 aufgezeigt. (Weitere Einzelheiten sind den Fachinformationen für die Fixdosis-Kombinationen Emtricitabin/Tenofovir-Alafenamid und Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviral-Alafenamid zu entnehmen).
Tabelle 7: Virologische Resultate der Studie GS-US-292-0106 in der Woche 48

a Keine Imputation (Daten aus Beobachtung).