Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofil
Das Gesamtsicherheitsprofil von Symtuza basiert auf Daten aus einer randomisierten, doppelblinden, vergleichenden Studie der Phase II, GS-US-299-0102 (N = 103 unter D/C/F/TAF), aus 2 Phase-III-Studien TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N = 362 unter D/C/F/TAF) und TMC114IFD3013 (EMERALD, N = 763 unter D/C/F/TAF) und auf allen verfügbaren klinischen Studien und Daten seiner Bestandteile nach der Markteinführung. Da Symtuza Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid enthält, können Nebenwirkungen, die mit den jeweiligen Einzelsubstanzen assoziiert sind, erwartet werden.
Die häufigsten (>5%) Nebenwirkungen, die bei nicht-vorbehandelten Patienten in der Phase-II- Studie (GS-299-0102) und Phase-III-Studie (AMBER, TMC114FD2HTX3001, Analyse in Woche 96) berichtet wurden, waren Diarrhö (22,6%), Kopfschmerzen (13,1%), Hautausschlag (12,7%), Übelkeit (9,7%) und Ermüdung (Fatigue) (8,0%) und Bauchschmerzen (5,8%).
Die häufigsten (>5%) Nebenwirkungen, die bei supprimierten vorbehandelten Patienten berichtet wurden (EMERALD-Studie TMC114IFD3013, Analyse in Woche 96), waren Diarrhö (10,5%), Kopfschmerzen (10,4%), Arthralgie (7,7%), Bauchschmerzen (7,5%), Ermüdung (Fatigue) (5,9%), und Hautausschlag (5,1%).
Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis 1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit.
Gelegentlich: Immunrekonstitutionssyndrom.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, erhöhtes LDL, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, Dyslipidämie.
Gelegentlich: Hyperglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: anomale Träume.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen.
Häufig: Schwindelgefühl.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr selten: Kristall Nephropathie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö.
Häufig: Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz.
Gelegentlich: akute Pankreatitis, Pankreasenzyme erhöht.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: Leberenzyme erhöht.
Gelegentlich: akute Hepatitisa, zytolytische Hepatitisa.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser, pruritischer und generalisierter Ausschlag und allergische Dermatitis).
Häufig: Pruritus, Urtikaria.
Gelegentlich: Angioödem.
Selten: DRESS-Syndroma, Stevens-Johnson-Syndroma.
Nicht bekannt: toxisch epidermale Nekrolysea, akute generalisierte exanthematische Pustulosea.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Myalgie.
Gelegentlich: Osteonekrose.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Gynäkomastiea.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie, Ermüdung (Fatigue).
Untersuchungen
Häufig: Blutkreatinin erhöht.
a Zusätzliche Nebenwirkungen, die ausschliesslich bei Darunavir/Ritonavir in anderen Studien oder Erfahrungen nach Markteinführung beobachtet wurden.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hautausschlag
Hautausschlag ist eine häufige Nebenwirkung bei Patienten, die mit Darunavir behandelt wurden. Der Hautausschlag war meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In den Phase- II-/III-Studien bei nicht-vorbehandelten Patienten entwickelten 12,7% (59/465) der mit Symtuza behandelten Patienten einen Hautausschlag (in den meisten Fällen Grad 1); 1,5% (7/465) der Patienten brachen die Behandlung aufgrund eines Hautausschlags ab, darunter einer wegen Hautausschlags und Überempfindlichkeit. In der Phase-III-Studie bei supprimierten vorbehandelten Patienten (EMERALD-Studie TMC114IFD3013) entwickelten 5,1% (39/763) der mit Symtuza behandelten Patienten einen Hautausschlag (in den meisten Fällen Grad 1), aber kein Patient brach die Behandlung wegen Hautausschlag ab.
Metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der Phase-III-Studie von Symtuza bei nicht vorbehandelten Patienten wurden Anstiege bei den Nüchtern-Lipid-Parametern Gesamtcholesterin, direktes LDL- und HDL-Cholesterin und Triglyzeride in Woche 48 und 96 (Tabelle 2) beobachtet. Die Anstiege von Baseline waren in der D/C/F/TAF-Gruppe im Vergleich zur DRV/COBI+F/TDF-Gruppe in Woche 48 im Median grösser.
Tabelle 2

p>0,001 für alle 4 Lipidparameter beim Vergleich von D/C/F/TAF mit D/C + F/TDF in Woche 48.
* Keine Vergleichsdaten nach Woche 48 verfügbar.
Muskuloskelettale Störungen
Bei der Anwendung von HIV-Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.
Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Blutungen bei Hämophilie-Patienten
Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteaseinhibitoren erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Verminderte geschätzte Kreatinin-Clearance
Cobicistat erhöht das Serumkreatinin aufgrund der Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin ohne Beeinträchtigung der renalen glomerulären Funktion, wie z.B. unter Verwendung von Cystatin C (Cyst C) als Filtrationsmarker beurteilt.
In der Phase-III-Studie zu Symtuza bei nicht vorbehandelten Patienten traten bei der ersten Behandlungsbewertung (Woche 2) Erhöhungen des Serumkreatinins und eine Abnahme der eGFRCG auf und blieben über 96 Wochen stabil. In Woche 48 waren Veränderungen von Baseline mit Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (D/C/F/TAF) kleiner als mit Darunavir + Cobicistat + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (D/C+F/TDF). Die Veränderung der eGFRCG betrug im Median -5,5 ml/min mit D/C/F/TAF und -12,0 ml/min mit D/C+F/TDF (p <0,001). Unter Verwendung von Cyst C als Filtrationsmarker betrugen die Veränderungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Median, die mittels der Formel CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC) berechnet wurden, jeweils +4,0 ml/min/1,73 m² und +1,6 ml/min/1,73 m² (p <0,001). In Woche 96 betrug die Veränderung der eGFRCG im Median -5,2 ml/min mit D/C/F/TAF. Unter Verwendung von Cyst C als Filtrationsmarker betrug die Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Median, die mittels der Formel CKD-EPI (eGFRCKD-EPI Cyst C) berechnet wurde (N=22), +4,4 ml/min/1,73 m² mit D/C/F/TAF.
Veränderungen der Nierenfunktionswerte
In Studien bei nicht-vorbehandelten Patienten hatte Symtuza einen geringeren Einfluss auf die mit der Cockcroft-Gault-Methode geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Vergleich zur Kontrollgruppe (DRV/COBI+F/TDF).
Veränderungen der Knochenmineraldichte
In der Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 bei nicht-vorbehandelten Patienten kam es unter Symtuza zu keiner oder einer geringeren Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) im Vergleich zu DRV/COBI+F/TDF; dies wurde mittels Knochendichtemessung (DXA) an der Hüfte (kQ-Mittelwert der prozentualen Änderung: 0,17% vs -2,69%, p <0,001) und Lendenwirbelsäule (kQ-Mittelwert der prozentualen Änderung: -0,68% vs -2,38%, p = 0,004) nach 48 Wochen Behandlung gemessen.
Nach 96 Wochen Behandlung mit Symtuza betrugen die prozentualen Änderungen (95%-KI) im Vergleich zu Baseline bei der BMD im Hüft und Wirbelsäulenbereich: -0,26 (-0,96; 0,45) % bzw. -0,93 (-1,82; -0,05) %.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Symtuza bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Allerdings wurde die Sicherheit von Bestandteilen von Symtuza mittels der klinischen Studie TMC114-C230 (N = 12) für Darunavir mit Ritonavir, GS-US-216-0128 (N=7) für Darunavir mit Cobicistat und GS-US-292-0106 (N = 50) für eine Fixdosiskombination aus Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid untersucht. Die Daten aus diesen Studien zeigten, dass das Gesamtsicherheitsprofil der Bestandteile von Symtuza bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 40 kg ähnlich wie bei der Erwachsenenpopulation war (siehe «Pharmakokinetik»).
Sonstige spezielle Patientengruppen
Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion
Es liegen nur eingeschränkt Daten zur Anwendung von Symtuza-Bestandteilen bei Patienten mit gleichzeitiger Infektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatis-C-Virus vor.
Unter den 1'968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, grösser als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis. Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette wurde bei ca. 70 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) untersucht. Auf der Grundlage dieser begrenzten Erfahrungen scheint das Sicherheitsprofil von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar zu sein mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.