Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AX07
Wirkungsmechanismus
Caplacizumab ist ein humanisierter, bivalenter Nanobody, der aus 2 identischen humanisierten Bausteinen (PMP12A2hum1) besteht, die gentechnisch durch einen 3-Alanin-Linker verbunden sind.
Es zielt auf die A1-Domäne des von-Willebrand-Faktors ab und hemmt die Wechselwirkung zwischen dem von-Willebrand-Faktor und den Thrombozyten. Somit verhindert Caplacizumab die durch den ultralangen von-Willebrand-Faktor vermittelte Thrombozytenadhäsion, die für eine aTTP charakteristisch ist. Es beeinflusst auch die Elimination des von-Willebrand-Faktors, was zu einer vorübergehenden Reduktion der Antigen-Gesamtspiegel des von-Willebrand-Faktors und zur gleichzeitigen Reduktion der Faktor-VIII:C-Spiegel während der Behandlung führt.
Pharmakodynamik
Zielhemmung
Die pharmakologische Wirkung von Caplacizumab auf die Zielhemmung wurde anhand von 2 Biomarkern für die von-Willebrand-Faktor-Aktivität beurteilt: der Ristocetin-induzierten Thrombozytenaggregation (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) und des Ristocetin-Kofaktors (ristocetin cofactor, RICO). Die vollständige Hemmung der durch den von-Willebrand-Faktor vermittelten Thrombozytenaggregation durch Caplacizumab zeigt sich dadurch, dass die Spiegel von RIPA bzw. RICO auf unter 10 % bzw. 20 % sinken. Alle klinischen Studien mit Caplacizumab zeigten rasche Reduktionen der Spiegel von RIPA und/oder RICO nach Behandlungsbeginn, wobei die Spiegel innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen wieder die Ausgangswerte erreichten. Die subkutane Dosis von 10 mg bei Patienten mit aTTP führte zur vollständigen Hemmung der durch den von-Willebrand-Faktor vermittelten Thrombozytenaggregation, was sich durch RICO-Spiegel von < 20 % während des gesamten Behandlungszeitraums zeigte.
Zielverteilung
Die pharmakologische Wirkung von Caplacizumab auf die Zielverteilung wurde anhand des von-Willebrand-Faktor-Antigens und der Faktor-VIII-Gerinnungsaktivität (Faktor VIII:C) als Biomarker gemessen. Bei wiederholter Verabreichung von Caplacizumab wurde in klinischen Studien eine 30–50 %ige Reduktion der von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel beobachtet, wobei in den ersten 1–2 Tagen der Behandlung ein Maximalwert erreicht wurde. Da der von-Willebrand-Faktor als ein Träger für den Faktor VIII fungiert, führten reduzierte von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel zu einer ähnlichen Reduktion der Faktor-VIII:C-Spiegel. Die reduzierten von-Willebrand-Faktor-Antigen- und FVIII:C-Spiegel waren vorübergehend und erreichten nach Absetzen der Behandlung wieder die Ausgangswerte.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Caplacizumab bei Erwachsenen, die an einer Episode von a TTP leiden, wurden in 2 randomisierten, kontrollierten Studien nachgewiesen; der Phase-III-Studie ALX0681-C301 «HERCULES» und der Phase-II-Studie ALX-0681-2.1/10 «TITAN» sowie in der prospektiven Nachbeobachtungsstudie ALX0681-C302 («Post-HERCULES») für Patienten, die die Studie ALX0681-C301 abgeschlossen hatten.
Klinische Wirksamkeit
Studie ALX0681-C301
In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit einer Episode von aTTP im Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten entweder Caplacizumab oder Placebo als Zusatz zur täglichen Plasmapherese und Immunsuppression. Die Patienten erhielten eine einzelne intravenöse Bolusinjektion von 10 mg Caplacizumab oder Placebo vor der ersten Plasmapherese im Rahmen der Studie. Danach folgten tägliche subkutane Injektionen von 10 mg Caplacizumab oder Placebo nach Abschluss einer jeden Plasmapherese für die Dauer der täglichen Plasmapherese-Periode und 30 Tage darüber hinaus. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf eine fortbestehende Aktivität der Grunderkrankung vorlagen (indikativ für ein unmittelbares Rezidivrisiko), konnte die Behandlung zusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Wenn es unter Behandlung mit dem Prüfpräparat zu einem Rezidiv kam, wurden die Patienten auf Open-Label-Caplacizumab umgestellt. Sie wurden dann erneut für die Dauer der täglichen Plasmapherese und 30 Tage darüber hinaus behandelt. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf eine fortbestehende Grunderkrankung vorlagen, konnte die Open-Label-Behandlung mit Caplacizumab zusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Die Patienten wurden nach Absetzen der Behandlung 1 Monat lang nachbeobachtet. Im Falle eines Rezidivs während der Nachbeobachtungsperiode (d.h. nach Beendigung jeglicher Behandlung mit dem Prüfpräparat) erfolgte keine Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Prüfpräparat, und das Rezidiv musste gemäss dem Versorgungsstandard behandelt werden.
In dieser Studie wurden 145 Patienten, die an einer Episode von aTTP litten, randomisiert (72 zu Caplacizumab und 73 zu Placebo). Die Patienten waren im Alter von 18 bis 79 Jahren, wobei der Durchschnitt bei 46 Jahren lag. Die Hälfte der Patienten litt an der ersten Episode einer aTTP. Die Krankheitsmerkmale zur Baseline waren typisch für eine aTTP.
Die mediane Behandlungsdauer mit Caplacizumab in der doppelblinden Periode betrug 35 Tage.
Die Behandlung mit Caplacizumab führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Zeit bis zum Ansprechen der Thrombozytenzahl (p < 0,01). Mit Caplacizumab behandelte Patienten hatten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, zu jedem Zeitpunkt eine 1,55-fach höhere Wahrscheinlichkeit, eine Normalisierung der Thrombozytenzahl zu erreichen.
Die Behandlung mit Caplacizumab führte zu einer 74 %igen Reduktion im zusammengesetzten Endpunkt des Anteils der Patienten mit aTTP-bedingtem Tod (0/72, Placebo 3/73), aTTP-Exazerbation (3/72, Placebo 28/73) oder mindestens einem schwerwiegenden thromboembolischen Ereignis (6/72, Placebo 6/73) (p < 0,0001). Während der Behandlungsphase mit dem Prüfpräparat gab es keine Todesfälle in der Caplacizumab-Gruppe, 3 Todesfälle wurden in der Placebo-Gruppe berichtet.
Der Anteil der Patienten mit einem aTTP-Rezidiv (Exazerbation oder Rückfall) im gesamten Studienzeitraum (einschliesslich der 28-tägigen Nachbeobachtungszeit nach Absetzen der Behandlung mit dem Prüfpräparat) war in der Caplacizumab-Gruppe (9/72, Rückfall 6/72) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (28/73, Rückfall 0/73) um 67 % geringer (p < 0,001).
Gegenüber 3 mit Placebo behandelten Patienten (3/73) war keiner der im Caplacizumab-Arm behandelten Patienten (0/72) gegenüber der Behandlung refraktär (definiert als fehlende Verdopplung der Thrombozytenzahl nach 4-tägiger Standardbehandlung sowie erhöhtes LDH).
Die Behandlung mit Caplacizumab reduzierte die mittlere Anzahl der Tage mit Plasmapherese, das angewendete Plasmavolumen, die mittlere Dauer von Aufenthalten auf der Intensivstation und die mittlere Dauer der Spitalaufenthalte während des Behandlungszeitraums mit dem Prüfpräparat.
Siehe untenstehende Tabelle.

N: Anzahl der untersuchten Patienten; SE: Standardfehler
Studie ALX0681-C302
Bei der Studie Post-HERCULES handelte es sich um eine Studie zur Beurteilung der Langzeitergebnisse sowie der Sicherheit und Wirksamkeit der wiederholten Verabreichung von Caplacizumab bei Patienten mit einem aTTP-Rezidiv.
Bei der Wirksamkeitsbeurteilung in der Intent-to-Observe-Population (ITO) wurde die Gruppe der Patienten, die in der Hauptstudie nie Caplacizumab erhalten hatten (N = 29), mit der Gruppe der Patienten verglichen, die in der Hauptstudie zur Behandlung mit Caplacizumab randomisiert worden waren und in der Studie HERCULES oder vor Post-HERCULES kein aTTP-Rezidiv erlitten (N = 49). Bei der Wirksamkeitsbeurteilung in der ITO-Population war in der Gruppe der Patienten, die in der Hauptstudie Caplacizumab erhielten, ein geringerer Prozentsatz von aTTP-bezogenen Ereignissen betroffen (d.h. aTTP-bedingter Tod, aTTP-Rezidiv oder mindestens ein schwerwiegendes thromboembolisches Ereignis) im Vergleich zu der Gruppe der Patienten, die in der Hauptstudie die Standardbehandlung erhielten (4 [8,2 %] Patienten vs. 11 [37,9 %] Patienten). Siehe untenstehende Tabelle.

** Die meisten schwerwiegenden thromboembolischen Ereignisse waren aTTP-Rezidive.
Ausgang und Dauer des aTTP-Rezidivs
In der Patientenpopulation, die ein Rezidiv erlitten hatten (mit mindestens einem Rezidiv in Post-HERCULES), wiesen 19 Patienten mindestens ein aTTP-Rezidiv auf. Bei insgesamt 13 Patienten wurde das erste Rezidiv mit Caplacizumab behandelt. Von diesen Patienten erlitten 6 ein zweites Rezidiv, das mit Caplacizumab behandelt wurde. Darunter befand sich 1 Patient, der 8 Rezidive erlitt. 9 Patienten wurden in der Studie Post-HERCULES wiederholt mit Caplacizumab behandelt, wobei sich alle Patienten wieder erholten.
Studie OBS17325 (Kinder und Jugendliche)
Die Wirksamkeit von Caplacizumab wurde bei 30 Patienten (≤18 Jahre) mit aTTP im Rahmen einer retrospektiven Beobachtungsstudie beurteilt. Das mediane Alter bei Behandlungsbeginn betrug 15 Jahre (Altersspanne: 2 bis 18 Jahre). Die Mehrheit der Patienten (70 %) war bei der Diagnose der aTTP älter als 12 Jahre. Das mediane Körpergewicht betrug 72,4 kg (Bereich: 9 bis 130 kg), und die Mehrheit der Patienten (83,3 %) war älter als 12 Jahre oder wog bei Beginn der Behandlung mit Caplacizumab ≥40 kg. Die mediane Studiendauer betrug 0,31 Jahre. Die mediane Dauer der Behandlung mit Caplacizumab betrug 31 Tage. Von den 30 Patienten wurden 29 mittels Plasmapherese behandelt, die nach Beginn der Behandlung mit Caplacizumab aufgenommen wurde. Bei diesen Patienten betrug die mediane Dauer der Behandlung mittels Plasmapherese 6 Tage. Die meisten Patienten (90,0 %) erhielten zu Beginn der Behandlung eine Caplacizumab-Dosis von 10 mg/Tag.
Die primären Wirksamkeitsnachweise umfassten klinische Remission, klinisches Ansprechen, refraktäre Erkrankung, Rezidiv der Erkrankung, Ansprechen der Thrombozytenzahl sowie Normalisierung der Marker für Organschäden.
Die retrospektive Beobachtungsstudie hat aufgezeigt, dass Caplacizumab in der pädiatrischen Population wirksam ist, was durch eine hohe klinische Ansprechrate von 96,7 % (29/30), eine klinische Remissionsrate von 80,0 % (24/30) und eine geringe Rezidivrate von 6,7 % (2/30) belegt wird. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen der Thrombozytenzahl (Thrombozytenzahl ≥150×109/l mit der anschliessenden Einstellung der täglichen Plasmapherese innerhalb von 5 Tagen) betrug 5 Tage. Die mediane Zeit bis zur Normalisierung von Laktatdehydrogenase und Kreatinin betrug 2 Tage bzw. 1 Tag. Bei den Patienten, bei denen die ADAMTS13-Indexaktivität bestimmt wurde, erreichten alle (28/28) eine ADAMTS13-Aktivität von ≥20 %, wobei 92,9 % (26/28) der Patienten während des Studienzeitraums einen Wert von ≥50 % erreichten. Die Mehrheit der Patienten erhielt im Rahmen ihrer aTTP-Behandlung gleichzeitig Kortikosteroide (26/30) oder Rituximab (25/30).
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in einem praxisnahen klinischen Umfeld entsprachen der von erwachsenen Patienten in kontrollierten klinischen Studien.
Immunogenität
Einige mit Caplacizumab behandelte Patienten entwickelten Anti-Drug-Antikörper (ADA). Dies betraf 8,6 % der Patienten in der Studie TITAN, 3,1 % der Patienten in der Studie HERCULES und 10,7 % der Patienten in der Studie Post-HERCULES. In den Studien HERCULES und Post-HERCULES wurde den unter der Behandlung aufgetretenen ADA bei 4,1 % bzw. 2,7 % der Patienten ein neutralisierendes Potenzial zugewiesen. Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder die klinische Sicherheit wurden aufgrund der Immunogenität nicht beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Cablivi in Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg wird durch Daten aus einer retrospektiven Beobachtungsstudie sowie durch pharmakokinetische/pharmakodynamische Modellierungs- und Simulationsdaten gestützt.
Siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, «Pharmakokinetik» für Ergebnisse aus Modellierungs- und Simulationsstudien bei pädiatrischen Patienten, sowie «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit» für Resultate im Rahmen einer retrospektiven Beobachtungsstudie bei pädiatrischen Patienten.