Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn Encorafenib in Kombination mit Binimetinib (bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation) oder in Kombination mit Cetuximab (bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation) gegeben wird, muss vor Einleitung der Kombinationsbehandlung die Fachinformation von Binimetinib bzw. von Cetuximab zu Rate gezogen werden. Zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit der Binimetinib- oder Cetuximab-Behandlung siehe Fachinformation von Binimetinib bzw. Cetuximab.
Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus
Vor der Einnahme von Encorafenib muss bei den Patienten ein nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit einem BRAF-V600-positiven Tumorstatus oder ein metastasiertes Kolorektalkarzinom mit einem BRAF-V600E-positiven Tumorstatus nachgewiesen worden sein. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Encorafenib wurden nur für Patienten mit Melanomen, die eine BRAF-V600E und V600K Mutation exprimieren, oder mit Kolorektalkarzinomen, die eine BRAF-V600E-Mutation exprimieren, belegt. Encorafenib darf nicht bei Patienten mit einem malignen Melanom vom BRAF-Wildtyp oder einem Kolorektalkarzinom vom BRAF-Wildtyp angewendet werden.
Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit Progress unter einem BRAF-Inhibitor
Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung der Kombination von Encorafenib und Binimetinib bei Patienten, deren Tumorerkrankung unter einem zuvor verabreichten BRAF-Inhibitor zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF-V600-Mutation fortgeschritten ist, vor. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist.
Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)
Unter Encorafenib Therapie wurde über eine LVD, definiert als symptomatische oder asymptomatische Verringerung der Auswurffraktion, berichtet.
Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung im Abstand von etwa 3 Monaten oder bei klinischer Indikation häufiger mittels Echokardiogramm oder MUGA (Multigated Acquisition)-Scan überwacht werden. Wenn während der Behandlung eine LVD auftritt, siehe Fachinformation von Binimetinib.
Die Sicherheit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert unter 50% bzw. unterhalb der Untergrenze des Normbereichs konnte nicht belegt werden. Daher sollte Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren sollten während der Behandlung mit Encorafenib engmaschig überwacht werden. Bei symptomatischer LVD, einem Abfall der LVEF entsprechend Grad 3 bis 4 oder einem absoluten Abfall der LVEF um ≥10% vom Ausgangswert sollten Encorafenib und Binimetinib abgesetzt und die LVEF alle 2 Wochen bis zur Erholung auf den Ausgangswert untersucht werden.
Blutungen
Bei Anwendung von Encorafenib können Blutungen, inklusive grösserer Blutungsereignisse, auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥3 sollten mittels Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden.
Okuläre Nebenwirkungen
Bei Anwendung von Encorafenib können okuläre Nebenwirkungen (einschliesslich Uveitis, Iritis und Iridozyklitis) auftreten. Zudem wurde bei Patienten, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten, eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) beschrieben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten bei jedem Termin auf Symptome einer neuen oder sich verschlechternden Sehstörung untersucht werden. Falls Symptome einer neuen oder sich verschlechternden Sehstörung festgestellt werden, wird eine sofortige augenärztliche Untersuchung empfohlen.
Wenn während der Behandlung eine Uveitis, einschliesslich Iridozyklitis und Iritis, auftritt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
Wenn der Patient während der Behandlung eine RPED oder einen Netzhautvenenverschluss (RVO) entwickelt, siehe Anweisungen im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Binimetinib.
Neue primäre maligne Erkrankungen
Bei mit BRAF-Inhibitoren behandelten Patienten wurden neue primäre kutane und nicht-kutane maligne Erkrankungen beschrieben; diese können ebenso unter Encorafenib auftreten.
Kutane maligne Erkrankungen
Bei mit BRAF-Inhibitoren einschliesslich Encorafenib behandelten Patienten traten kutane maligne Erkrankungen wie Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC) einschliesslich Keratoakanthom auf.
Bei mit BRAF-Inhibitoren einschliesslich Encorafenib behandelten Patienten wurden neue primäre Melanome beschrieben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Dermatologische Untersuchungen sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib während der Behandlung alle 2 Monate und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Behandlung erfolgen. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels dermatologischer Exzision mit dermatopathologischer Beurteilung behandelt werden. Die Patienten sind anzuweisen, den Arzt umgehend über die Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die Behandlung mit Encorafenib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.
Nicht-kutane maligne Erkrankungen
Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Encorafenib maligne Erkrankungen fördern, die mit der RAS-Aktivierung durch Mutation oder anderen Mechanismen assoziiert sind. Bei Patienten, die Encorafenib erhalten, sollten vor Einleitung, während und am Ende der Behandlung entsprechend der klinischen Indikation Untersuchungen des Kopf-Hals-Bereichs, CT- (computertomographische) Aufnahmen von Thorax/Abdomen, Untersuchungen des Anal- und (bei Frauen) des Beckenbereichs sowie vollständige Blutbilduntersuchungen durchgeführt werden. Bei Patienten, die nicht-kutane maligne Erkrankungen mit positiver RAS-Mutation entwickeln, ist das dauerhafte Absetzen von Encorafenib zu erwägen. Bei Patienten mit früherer oder bestehender Krebserkrankung mit RAS-Mutation sollten Nutzen und Risiken vor der Anwendung von Encorafenib sorgfältig abgewogen werden.
Tumorlyse Syndrom (TLS)
Das Auftreten von TLS, das tödlich verlaufen kann, wurde mit der Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, vorbestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und je nach klinischer Indikation umgehend behandelt werden, zudem sollte eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr in Betracht gezogen werden.
Abnormale Leberwerte
Unter Encorafenib wurden auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktionsstörungen
Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und ausgeschieden wird, kann bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung eine erhöhte Exposition mit Encorafenib auftreten, die innerhalb der zwischen den Patienten beobachteten Expositionsvariabilität liegt (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Mangels klinischer Daten wird die Behandlung mit Encorafenib für Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
Die Anwendung von Encorafenib muss bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht mit einer Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird darüber hinaus unter laufender Therapie eine engmaschigere Überwachung der mit Encorafenib verbundenen Toxizitäten empfohlen, einschliesslich klinischer Untersuchungen und Leberfunktionstests sowie EKG-Untersuchungen entsprechend der klinischen Indikation.
Nierenfunktionsstörungen
Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Die Anwendung von Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Unter Anwendung von Encorafenib als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Binimetinib oder Cetuximab wurde häufig ein Anstieg des Kreatininwertes berichtet. Die beobachteten Fälle von Nierenversagen, einschliesslich akutem Nierenschaden und Niereninsuffizienz, waren im Allgemeinen mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert. Zu den weiteren begünstigenden Faktoren zählten Diabetes und Hypertonie. Der Kreatininwert im Blut sollte entsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Sollten sich erhöhte Kreatininwerte zeigen, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Arzneimittels erfolgen (siehe die Angaben zu «sonstigen Nebenwirkungen» in Tabelle 3 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Patienten müssen während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
Verlängerung des QT-Intervalls
Bei Patienten, die mit BRAF-Inhibitoren behandelt wurden, wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Eine gezielte QT-Intervall-Studie zur Beurteilung des Potenzials von Encorafenib hinsichtlich der Verlängerung des QT-Intervalls wurde nicht durchgeführt (siehe Abschnitt «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»). Patienten mit QTcF über 480 msec oder mit kardialer Dysfunktion wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Es gibt nicht genügend Daten, um eine klinisch signifikante expositionsabhängige QT-Verlängerung auszuschliessen. Aufgrund des potenziellen Risikos für eine Verlängerung des QT-Intervalls wird empfohlen, abnormale Werte für Serumelektrolyte, einschliesslich Magnesium und Kalium, zu korrigieren und die Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls (z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) vor Einleitung und während der Behandlung zu kontrollieren.
Es wird empfohlen, vor der Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, einen Monat nach Therapiebeginn und nachfolgend während der Behandlung ca. alle 3 Monate oder bei klinischer Indikation häufiger ein Elektrokardiogramm (EKG) durchzuführen. Das Auftreten von Verlängerungen des QT-Intervalls kann durch Dosisverringerung, Unterbrechen oder Absetzen der Behandlung inklusive Korrektur abnormaler Elektrolytwerte und Kontrolle der Risikofaktoren behandelt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).