Präklinische Daten

Langzeittoxizität (oder Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Die Ergebnisse zu den primären Zielorganen mit möglicher Relevanz für den Menschen umfassten gastrointestinale und hämato-lymphopoietische Wirkungen, sowie den männlichen Reproduktionstrakt bei Mäusen, Ratten und Hunden in Studien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen.
Wirkungen an Augen und Herzklappen wurden nur bei Nagetieren bei Expositionen unterhalb der Expositionslevel bei Menschen beobachtet. Wirkungen an den Nieren traten nur bei Nagetieren auf, bei Expositionen, die mindestens 1.8-fach höher waren als die Exposition bei Menschen.
Bei Ratten und Hunden gehörten zudem ein vermindertes Organgewicht, intratubuläre zelluläre Ablagerungen, Hypospermie, tubulare Dilatation, Atrophie und Degeneration/Nekrose zu den mit Abemaciclib zusammenhängenden Befunden an Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenblase.
Wirkungen auf Lunge und Skelettmuskeln traten nur bei Ratten auf, bei einem Expositionslevel, der etwa 2-fach höher war als die Exposition bei Menschen. Bei allen Zielorganen wurde am Ende der 28-tägigen Erholungsphase eine vollständige oder teilweise Wiederherstellung beobachtet, mit Ausnahme der Wirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt. Die Erholung der Augen wurde nicht untersucht.
Mutagenität
Abemaciclib und seine aktiven humanen Metabolite M2 und M20 waren in einem bakteriellen Rückmutations-Test (Ames) nicht mutagen, in einem in vitro Chromosomenaberrationstest an Ovarzellen des chinesischen Hamsters (CHO) oder menschlichen peripheren Blutlymphozyten nicht klastogen. Abemaciclib war in einem in vivo Knochenmark-Mikronukleustest in Ratten nicht klastogen.
Karzinogenität
Die Karzinogenität von Abemaciclib wurde in Studien über 2 Jahre bei Ratten und Mäusen untersucht. Bei männlichen Ratten führte die tägliche, orale Gabe von Abemaciclib an den Hoden zu benignen interstitiellen Zelladenomen, bei Expositionen, die etwa der klinisch relevanten Exposition bei maximaler empfohlener Dosis entspricht. Diesem Befund gingen interstitielle Zellhyperplasien voraus, bei Expositionen, die etwa dem 0.1-Fachen der humanen klinischen Exposition entsprechen. Es ist unbekannt, ob diese Wirkungen auf den Menschen übertragbar sind. Bei Mäusen oder weiblichen Ratten gab es keine neoplastischen Befunde.
Reproduktionstoxizität
Fertilität: Die Wirkungen von Abemaciclib auf die primären Reproduktionsorgane von Mäusen, Ratten und Hunden sowie auf die männliche und die weibliche Fertilität von Ratten wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung untersucht. Bei Mäusen, Ratten und Hunden wurden zytotoxische Wirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt beobachtet, was darauf hindeutet, dass Abemaciclib bei Männern die Fertilität einschränken kann.
Die Auswirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt traten bei Nagetieren bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag und bei Hunden bei Dosen ≥0.3 mg/kg/Tag auf. Diese Dosen in Nagetieren und Hunden entsprachen Expositionen, die nur 2-mal höher waren, bzw. tiefer waren als die klinischen Expositionen beim Menschen (basierend auf AUC) bei den empfohlenen Dosierungen.
Bei Mäusen, Ratten oder Hunden wurden keine Wirkungen auf die weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt, bei Ratten wurden ebenfalls keine Wirkungen auf die weibliche Fertilität und frühe embryonale Entwicklung festgestellt.
Embryofetale Toxizität: Präklinische Daten zeigten Reproduktionstoxizität. Abemaciclib war teratogen und verursachte eine Abnahme des fetalen Gewichts bei trächtigen Ratten. In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie erhielten trächtige Ratten während der Phase der Organogenese Abemaciclib oral in Dosierungen bis zu 15 mg/kg/Tag. Dosierungen ≥4 mg/kg/Tag verursachten eine Abnahme des fetalen Körpergewichts und eine steigende Inzidenz kardiovaskulärer und skelettaler Fehlbildungen und Variationen. Diese Ergebnisse umfassten fehlende Brachiocephal-Arterie und Aortenbogen, fehlpositionierte subklavikuläre Arterie, nicht ossifizierte Sternebrae, zweigeteilte Ossifikation des Thorax-Zentrums und rudimentäre oder knotige Rippen. Bei Ratten, die 4 mg/kg/Tag erhielten, entsprach die maternale systemische Exposition etwa der menschlichen Exposition (basierend auf AUC) bei empfohlener Dosierung.