Pharmakokinetik

Für gesunde, erwachsene, männliche Probanden mit normaler Nierenfunktion werden die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach einzelner bzw. multipler i.v. Infusion von Zavicefta, verabreicht über 2 h alle 8 h, in Tabelle 15 aufgeführt.
Tabelle 15: Pharmakokinetische Parameter (geometrische Mittelwerte [%CV] von Ceftazidim und Avibactam nach Zavicefta Verabreichung 2.5 g an gesunde, erwachsene, männliche Probanden

Absorption
Intravenöse Applikation.
Distribution
Die humane Plasmaproteinbindung von Ceftazidim und Avibactam ist tief und beträgt ca. 10 bzw. 8%. Die Verteilungsvolumina von Ceftazidim und Avibactam im steady state waren vergleichbar und betrugen nach Mehrfachdosierung von 2.0 g/0.5 g Ceftazidim/Avibactam als Infusion über 2 h alle 8 h ca. 22 bzw. 18 l bei gesunden Erwachsenen. Pharmakokinetische Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach Einzel- oder Mehrfachdosierung von Zavicefta waren vergleichbar zu denen von Ceftazidim und Avibactam nach deren Einzelgabe. Ceftazidim und Avibactam treten im gleichen Ausmass in den humanen epithelialen Schleim der Lunge (epithelial lining fluid, ELF) über, wobei die Konzentrationen ca. 30% derer im Plasma betragen. Die Konzentrations-Zeit-Profile von ELF und Plasma sind ähnlich.
Ceftazidim überwindet die intakte Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig. Jedoch werden bei entzündeten Meningen im Liquor Ceftazidim-Konzentrationen von 4-20 mg/l oder mehr erreicht. Die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke von Avibactam wurde nicht klinisch untersucht. Bei Kaninchen mit entzündeten Meningen betrugen die Liquor-Expositionen von Ceftazidim und Avibactam jedoch 43 bzw. 38% der AUC im Plasma.
Ceftazidim überwindet leicht die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Metabolismus
Ceftazidim wird nicht metabolisiert. Es wurde kein Metabolismus von Avibactam in humanen Leberpräparaten beobachtet (Mikrosomen und Hepatozyten). Unverändertes Avibactam war die mengenmässig häufigste arzneimittelbezogene Komponente im humanen Plasma und Urin nach der Gabe von [14C]-Avibactam.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit (t½) von Ceftazidim und Avibactam beträgt nach intravenöser Anwendung jeweils ca. 2 h. Ceftazidim wird durch glomeruläre Filtration mit einer renalen Clearance von ca. 100 ml/min unverändert in den Urin ausgeschieden; ca. 80-90% der Dosis findet sich nach 24 h im Urin wieder. Avibactam wird unverändert in den Urin ausgeschieden, mit einer renalen Clearance von ca. 158 ml/min, was auf eine aktive tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration hindeutet. Ca. 97% der Avibactam-Dosis findet sich im Urin wieder, 95% innerhalb von 12 h. Weniger als 1% Ceftazidim wird über die Galle und weniger als 0.25% Avibactam wird über den Stuhl ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ceftazidim und Avibactam sind bei einer intravenösen Einzelgabe nahezu linear innerhalb des untersuchten Dosierungsbereichs (50-2000 mg). Es wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftazidim/Avibactam nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 2.0 g/0.5 g Ceftazidim/Avibactam, angewendet alle 8 h über einen Zeitraum von bis zu 11 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine leichte bis mittelschwere Leberinsuffizienz hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Probanden, denen 2.0 g, angewendet alle 8 h über 5 Tage, intravenös gegeben wurde, vorausgesetzt, die Nierenfunktion war nicht eingeschränkt. Die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht ermittelt. Die Pharmakokinetik von Avibactam bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz jeglichen Grades wurde nicht untersucht.
Da Ceftazidim und Avibactam keinem signifikanten hepatischen Metabolismus zu unterliegen scheinen, ist nicht zu erwarten, dass die systemische Clearance beider Wirkstoffe durch eine Leberinsuffizienz signifikant verändert wird.
Nierenfunktionsstörungen
Ceftazidim wird fast ausschliesslich renal eliminiert, seine Serum-Halbwertzeit ist daher bei Patienten mit Niereninsuffizienz signifikant verlängert.
Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCl >80 ml/min; n=6) war nach Verabreichung einer einzelnen, 100 mg i.v. Dosis von Avibactam die Avibactam-Clearance signifikant vermindert bei Patienten mit leichter (CrCl >50–80 ml/min; n=6), mittelschwerer (CrCl >30–50 ml/min; n=6) resp. schwerer (CrCl ≤30 ml/min; kein Hämodialysebedarf; n=6) Niereninsuffizienz. Die langsamere Clearance führte - verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion - bei Patienten mit leichter mittelschwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz zu einem Anstieg der systemischen Exposition (AUC) um das 2.6-, 3.8- bzw. 7-Fache.
Eine einzelne, 100 mg Avibactam Dosis wurde Patienten mit ESRD (n=6) entweder 1 h vor bzw. nach der Hämodialyse verabreicht. Bei der Post-Hämodialyse-Infusion betrug die Avibactam AUC das 19.5-fache der AUC bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Durch die Hämodialyse wurde Avibactam exzessiv entfernt (Extraktionskoeffizient 0.77, mittlere Hämodialyse Clearance 9.0 l/h). Ungefähr 55% der Avibactam-Dosis wurden während einer vierstündigen Dialyse entfernt.
Bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer Niereninsuffizienz sowie mit Nierenerkrankungen im Endstadium wird daher eine Dosisanpassung von Zavicefta empfohlen. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden Simulationen unter Verwendung populationsspezifischer PK Modelle für Cefatazidim und Avibactam durchgeführt. Mit diesen Simulationen konnte gezeigt werden, dass die empfohlenen Dosisanpassungen (siehe «Dosierung/Anwendung») bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz sowie Nierenerkrankungen im Endstadium vergleichbare Ceftazidim und Avibactam Expositionen wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Niereninsuffizienz bedingen. Da sowohl die Ceftazidim- wie auch die Avibactam-Exposition in hohem Masse von der renalen Funktion abhängt, sollte die CrCl mindestens täglich überwacht und die Dosierung bei Patienten mit sich verändernder Nierenfunktion entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Die bei älteren Patienten reduzierte Clearance von Ceftazidim war in erster Linie auf eine altersbedingte Verringerung der renalen Clearance zurückzuführen. Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Ceftazidim reichte von 3.5 bis zu 4 Stunden bei Patienten im Alter von 80 Jahren oder älter nach einer Einzelgabe bzw. nach wiederholter täglicher Dosierung einer i.v.-Bolusinjektion von 2.0 g, alle 12 Stunden über 7 Tage.
Nach einer intravenösen Gabe einer 0.5 g-Einzeldosis von Avibactam über 30 Minuten war die Halbwertszeit bei älteren Patienten verlangsamt, was möglicherweise auf die altersbedingte Verringerung der renalen Clearance zurückzuführen ist.
Kinder und Jugendliche
Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahre mit vermuteten oder bestätigten Infektionen wurde die Pharmakokinetik von Ceftazidim und Avibactam nach einer Einzeldosis von 50 mg/kg Ceftazidim und 12.5 mg/kg Avibactam (bei Patienten mit einem Gewicht <40 kg) bzw. Zavicefta 2.0 /0.5 g (bei Patienten mit einem Gewicht ≥40 kg) bestimmt. Dabei waren die Plasmakonzentrationen von Ceftazidim und Avibactam über alle 4 Alterskohorten der Studie (3 Monate bis <2 Jahre, 2 bis <6 Jahre, 6 bis <12 Jahre und 12 bis <18 Jahre) ähnlich. Die AUC0-t und Cmax Werte in den beiden älteren Kohorten (pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre), für welche häufigere pharmakokinetische Messungen durchgeführt wurden, waren ähnlich wie bei gesunden, erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion, die Zavicefta 2.0 g/0.5 g erhalten hatten. Bei pädiatrischen cIAI und cUTI Patienten konnte mittels pharmakokinetischer Populationsanalysen und Simulationen zur Sollwerterreichung gezeigt werden, dass die empfohlenen Dosierungsschemata für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit einer CrCl von 50 ml/min/1.73 m2 oder darüber sowie für Patienten im Alter von 3 Monaten bis <2 Jahren ohne Einschränkungen in der Nierenfunktion zu einer ähnlichen systemischen Exposition führen wie bei Erwachsenen, die Zavicefta 2 g/0.5 g erhalten hatten. Bei Annahme von proportionalen Effekten einer eingeschränkten Nierenfunktion bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten wird aufgrund der Populations-PK-Modellierung prognostiziert, dass die empfohlenen Dosierungsanpassungen bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit einer CrCl unter 50 ml/min/1.73 m2 zu einer ähnlichen systemischen Exposition führen wie bei Erwachsenen. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um für Patienten im Alter von unter 2 Jahren mit einer CrCl unter 50 ml/min/1.73 m2 Empfehlungen zur Dosierungsanpassung abzugeben.
Genetische Polymorphismen
Die Pharmakokinetik von Ceftazidim/Avibactam war aufgrund des Geschlechts oder der Abstammung nicht signifikant beeinflusst.