Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) in Kombination mit Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) wurde in der integrierten Sicherheitspopulation (ISP) von 372 Patienten
untersucht, darunter Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation und metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (im Weiteren als
Combo-450-ISP bezeichnet). Im Rahmen des Combo-450-ISP erhielten 274 Patienten die Kombination zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF-V600-Mutation (in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLGX818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301, Teil 1) und 98 Patienten erhielten die Kombination zur Behandlung des metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (in einer Phase-II-Studie (ARRAY-818-202) (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Binimetinib in Kombination mit Encorafenib: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Myopathie/Muskelerkrankungen und Arthralgie.
Nebenwirkungen sind unten nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.
Die Klassifizierung der Häufigkeit beruht auf folgender Konvention:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000). Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: Plattenepithelkarzinom der Hauta, Papillom der Haut*
Gelegentlich: Basalzellkarzinom*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 4,7%)
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitb
Stoffwechsel -und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt: Tumorlyse Sydrome
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Neuropathie* (alle Grade: 13,1%; Grad 3-4: 1,1%), Schwindelgefühl* (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 2,6%), Kopfschmerzen* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 1,5%)
Häufig: Geschmacksstörung*
Gelegentlich: Gesichtslähmungc
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Sehstörung* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 0,4%), Ablösung des retinalen Pigmentepithels* (RPED; alle Grade: 29,6%; Grad 3-4: 1,8%)
Häufig: Uveitis*
Herzerkrankungen
Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)d, Verlängerung des QT-Intervalls*
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Blutungene (alle Grade: 17,9%; Grad 3-4: 3,3%), Hypertonie* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 5,5%)
Häufig: Venöse Thromboembolie (VTE)f
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Abdominalschmerz* (alle Grade: 27,4%; Grad 3-4: 2,6%), Diarrhoe* (alle Grade: 38,0%; Grad 3-4: 3,3%), Erbrechen* (alle Grade: 28,1%; Grad 3-4: 2,2%), Übelkeit (alle Grade: 41,6%; Grad 3-4: 2,6%), Obstipation (alle Grade: 24,1%; Grad 3-4: 0%)
Häufig: Kolitisg, Anstieg der Lipase im Blut, Anstieg der Amylase im Blut
Gelegentlich: Pankreatitis*
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Transaminasen erhöht* (alle Grade: 15,7%; Grad 3-4: 5,5%), Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 8,4%)
Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag* (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 0,7%), Pruritus* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 0,4%), Alopezie* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 0%), Hyperkeratose* (alle Grade: 20,8%; Grad 3-4: 0,4%), trockene Haut* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 0%)
Häufig: Photosensitivität*, akneiforme Dermatitis*, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES), Erythem*, Pannikulitis*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie* (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 0,7%), Myopathie/Muskelerkrankungenh (alle Grade: 25,9%; Grad 3-4: 0,7%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 10,6%; Grad 3-4: 1,5%), Rückenschmerzen (alle Grade: 10,9%; Grad 3-4: 0,7%), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 5,8%)
Gelegentlich: Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenversagen*, Kreatinin im Blut erhöht*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber* (alle Grade: 17,2%; Grad 3-4: 2,9%), peripheres Ödemi (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 1,1%), Fatigue* (alle Grade: 43,8%; Grad 3-4: 2,9%)
* Zusammengesetzte Begriffe, die mehr als einen bevorzugten Begriff (preferred term) enthielten
a Beinhaltet: Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinomund Plattenepithelkarzinom der Haut
b Beinhaltet, jedoch nicht beschränkt auf: Urtikaria, Angioödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit und Hypersensitivitätsvaskulitis
c Beinhaltet: Erkrankung des Fazialisnerven, Gesichtslähmung, Lähmung des Fazialisnerven und Bell-Lähmung
d Beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Auswurffraktion vermindert, Herzinsuffizienz und abnormale Auswurffraktion
e Beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: intrakranielle Blutung, vaginale Blutung, starke Menstruationsblutung, intermenstruelle
Blutung, Hämatochezie, Hämoptyse, Hämothorax Rektalblutung, Hirnblutung,Gastrointestinalblutung und Hämaturie.
f Beinhaltet, jedoch nicht beschränkt auf: Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis, Thrombose, Phlebitis, Vena-cava-superior-
Syndrom, Mesenterialvenenthrombose und Vena-cava-Thrombose
g Beinhaltet: Kolitis, ulzerative Kolitis, Enterokolitis und Proktitis
h Beinhaltet: Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelverletzung, Myopathie und Myositis
i Beinhaltet: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem, lokalisiertes Ödem, generalisierte Ödeme und Schwellungen
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)
In der gepoolten Combo-450mg-Population trat cuSCC einschliesslich Keratoakanthom bei 3,3% der Patienten (9/274) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) betrug 6,5 Monate (Spanne: 1,0 bis 22,8 Monate).
Die Augen betreffende Ereignisse
In der Combo-450-ISP trat bei 22,3% der Patienten (83/372) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 15,6 % (58/372) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 5,1 % (19/372) mit Grad 2 und bei 1,6 % (6/372) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und zentrale seriöse Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 3,8% der Patienten (14/372) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 bis 17,5 Monate).
Uveitis wurde bei 4,4% der Patienten (12/274) beschrieben und bei 0,4% (1/274) mit Grad 1, bei 3,6% (10/274) mit Grad 2 und bei 0,4% (1/274) mit Grad 3 angegeben. Eine Sehstörung einschliesslich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe trat bei 23,1% der Patienten (86/372) auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.
Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)
In der Combo-450-ISP trat bei 9,4% der Patienten (35/372) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,3% der Patienten (5/372) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,8% (3/372) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
Bei Patienten bei denen die LVEF unter 50% sank, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der LVD (alle Grade) 5,2 Monate (Spanne: 0,0 bis 25,7 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der Combo-450-ISP um 5,3% (von durchschnittlich 63,3% zu Baseline auf 58,0%). Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Behandlung reversibel.
Blutungen
In der Combo-450-ISP wurden bei 16,7% der Patienten (62/372) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2 13,2 % (49/372) und 3,5 % (13/372)Grad 3. Bei wenigen Patienten (2,4% oder 9/372) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 0,8% der Patienten (3/372) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 2,7% der Patienten (10/372), Rektalblutung bei 2,9% (8/274), Blutstuhl bei 2,7% (10/372) und Rektalblutung bei 2,2 % (8/372). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung/interkraniellen Blutung kam es bei 1,3% der Patienten (5/372), mit letalem Ausgang bei 4 Patienten.Die zuletzt genannten Ereignisse traten bei Vorliegen von neuen oder progredienten Hirnmetastasen auf.
Hypertonie
Bei 11,0% der Patienten (41/372) unter Combo-450-ISP wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse einschliesslich hypertensiver Krise (0,3% [1/372]) wurden bei 5,1% der Patienten (19/372) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,2% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 7,5% der Patienten (28/372) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
Venöse Thromboembolie (VTE)
In der Combo-450-ISP trat eine VTE bei 4,8% der Patienten (18/372) auf; darunter waren 1,9 % (7/372), die eine Lungenembolie entwickelten. Eine VTE bei 4,0% der Patienten (15/372) mit Grad 1 oder 2 und bei 0,8% (3/372) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (4/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,6% (17/372) benötigten eine zusätzliche Therapie.
Pankreatitis
In der Combo-450-ISP wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 4,0% der Patienten (15/372) bzw. 7,8% (29/372) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten (3/372) beschrieben. Bei allen drei Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,3% der Patienten (1/372) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
Dermatologische Reaktionen
Hautausschlag
In der Combo-450-ISP trat Hautausschlag bei 20,4% der Patienten (76/372) auf. Die meisten Ereignisse waren leichter Natur; bei 1,1% der Patienten (4/372) wurde Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,8% der Patienten (3/372) führte Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 2,4% (9/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. Dosisanpassung.
Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES)
In der Combo-450-ISP trat bei 5,1% der Patienten (19/372) ein PPES auf. Alle PPES-bedingten unerwünschten Ereignisse wurden mit Grad 1 (2,7%) oder Grad 2 (2,4%) angegeben. Bei 1,1% der Patienten (4/372) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.
Akneiforme Dermatitis
In der Combo-450-ISP trat akneiforme Dermatitis bei 4,0 % (15/372) der Patienten auf. Akneiforme Dermatitis wurde mit Grad 1 oder 2 bei 3,8 % (14/372) angegeben und Grad 3 bei 0.3% (1/372) der Patienten und keines führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,5 % (2/372) der Patienten erfolgte eine Dosisanpassung.
Photosensitivität
In der Combo-450-ISP wurde bei 4,3 % (16/372) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 bis 2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,3 % (1/372) der Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,3 % (1/372) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
Gesichtslähmung
In der Combo-450-ISP traten bei 0,8% (3/372) der Patienten Gesichtslähmungen auf, einschliesslich Grad 3 bei 0,3% (1/372). Die Ereignisse waren reversibel und keines der Ereignisse führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,3% (1/372) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CK) im Blut /Rhabdomyolyse
In der Combo-450-ISP wurde bei 23,9% der Patienten (89/372) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,1 % (19/372). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,8 Monate (Spanne: 0,5 bis 26 Monate).
Eine Rhabdomyolyse trat bei 0,4% der Patienten (1/274) auf, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten. Bei diesem Patienten wurde gleichzeitig eine symptomatische Erhöhung der CK (Grad 4) beobachtet.
Nierenfunktionsstörung
In der Combo-450-ISP wurde bei 9,4% (35/372) der Patienten ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3- 4 Anstiegen betrug 0,8% (3/372). Nierenversagen einschliesslich akuter Nierenschädigung und Niereninsuffizienz wurde bei 3,5% der Patienten (13/372) beschrieben, die Encorafenib und Binimetinib erhielten; Grad 3 oder 4 Ereignisse zeigten sich bei 1,9% der Patienten (7/372). Die Fälle von Nierenversagen im Combo 450 mg-Arm waren generell mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert, obwohl in einigen Fällen u.a. Diabetes, Hypertonie und Rhabdomyolyse als weitere Zusatzfaktoren vorlagen. Das Nierenversagen war generell nach Unterbrechung der Behandlung, Rehydratation und Anwendung anderer, allgemein unterstützender Massnahmen reversibel.
Abnormale Leberwerte
In der Combo-450-ISP kam es insgesamt bei 16,4 % (61/372) der Patienten zu einer Erhöhung der Transaminasen, davon 6,5 % (24/372) mit Grad 3-4. Zu einem Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase kam es bei 11,3 % (42/372) der Patienten, davon 6,7 % (25/372) mit Grad 3-4.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
In der Combo-450-ISP wurde bei 41,7 % (155/372) der Patienten eine Diarrhoe festgestellt. Bei 3,8% (14/372) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 bis 4 Ereignis. Bei 0,8% der Patienten führte die Diarrhoe zum Behandlungsabbruch, bei 8,1% zu einer Behandlungsunterbrechung oder einer Dosisanpassung. Obstipation trat bei 24,7% (92/372) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben. Abdominalschmerz wurde bei 28,5 % (106/372) der Patienten beobachtet. Bei 2,2% (8/372) zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 46,0 % (171/372) der Patienten auf und wurde bei 3,0 % (11/372) mit Grad 3 oder 4 eingestuft. Erbrechen trat bei 31,2 % (116/372) der Patienten auf und wurde bei 1,9 % (7/372) mit Grad 3 oder 4 eingestuft.
Anämie
In der Combo-450-ISP wurde bei 23,1 % (86/372) der Patienten eine Anämie festgestellt; 7,0% (26/372) der Patienten hatten ein Grad 3 oder 4 Ereignis. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 3,2 % (12/372) wurde eine Behandlungsunterbrechung bzw. eine Dosisanpassung erforderlich.
Kopfschmerzen
In der Combo-450-ISP traten Kopfschmerzen bei 18,8 % (70/372) der Patienten auf, einschliesslich Grad 3 bei 1,1 % (4/372).
Fatigue
In der Combo-450-ISP trat bei 48,1 % (179/372) der Patienten eine Fatigue auf, 4,3 % (16/372) der Patienten zeigte ein Grad 3 Ereignis.
In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurde bei 33,5 % (86/257) der Patienten
eine Fatigue beobachtet, 1,6 % (4/257) der Patienten zeigten Grad 3-4 Ereignisse.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
In der Patientenpopulation (n = 372), die mit der Combo-450-ISP behandelt wurde, waren 230 Patienten (61,8%) jünger als 65 Jahre, 107 Patienten (28,8%) waren 65-74 Jahre alt und 35 Patienten (9,4%) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥65) und jüngeren Patienten insgesamt keine Unterschiede festgestellt mit Ausnahme von Durchfall und Juckreiz, die bei älteren Patienten häufiger auftraten.
In der Altersuntergruppe der Patienten im Alter von ≥75 Jahren wurden Nebenwirkungen ≥ Grad 3
(62,9 % vs. 47,5 %), Nebenwirkungen (alle Grade), die eine Dosisänderung eines Studienmedikaments erforderten (60,0 % vs. 48,1 %) oder die zum Abbruch der Behandlung führten (25,7 % vs. 7,4 %), häufiger gemeldet als bei Patienten < 75 Jahren. Zu den am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger auftraten als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren, gehörten Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen und Anämie.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.