Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen mit Clozapin sind Agranulozytose, Krampfanfälle, kardiovaskuläre Ereignisse und Fieber (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermässiger Speichelfluss.
Die Daten aus klinischen Studien zeigten, dass ein variabler Anteil der mit Clozapin behandelten Patienten (7,1 bis 15,6%) die Therapie auf Grund der unerwünschten Wirkungen abgebrochen hat. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Therapieabbruch führten, waren Leukopenie, Schläfrigkeit, Schwindel (Vertigo ausgenommen), und psychotische Erkrankungen.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Leukopenie, verminderte Leukozytenzahl, Neutropenie.
Gelegentlich: Agranulozytose.
Selten: Lymphopenie.
Sehr selten: Thrombozytopenie, Thrombozytose, Anämie.
Unter einer Behandlung mit Clozapin-Mepha besteht das Risiko einer Granulozytopenie und/oder einer Agranulozytose. Obwohl nach Absetzen der Behandlung im Allgemeinen reversibel, kann die Agranulozytose zu einer Sepsis führen und tödlich verlaufen.
Die Mehrheit der Agranulozytosefälle (ca. 70%) treten innerhalb der ersten 18 Behandlungswochen auf.
Da das rechtzeitige Absetzen der Clozapin-Mepha-Behandlung notwendig ist, um den Übergang in den lebensbedrohlichen Zustand der Agranulozytose zu verhindern, muss die Leukozytenzahl unbedingt regelmässig kontrolliert werden (siehe «Spezielle Vorsichtsmassnahmen»).
Eine unerklärte Leukozytose und/oder eine Eosinophilie können auftreten, besonders in den ersten Wochen einer Behandlung mit Clozapin-Mepha.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig bis sehr häufig: Gewichtszunahme (4-31%) z.T. in erheblichem Ausmass.
Selten: Verminderte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus auch bei Patienten, die anamnestisch keine Vorerkrankungen an Hyperglykämie bzw. Diabetes mellitus hatten.
Sehr selten: Schwere Hyperglykämie bis hin zur Ketoazidose bzw. zum hyperosmolaren Koma, und zwar auch bei Patienten, die in ihrer Anamnese keine Vorerkrankung an Hyperglykämie bzw. Diabetes mellitus aufwiesen, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämien.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Sprechstörungen.
Gelegentlich: Stottern (Dysphemie).
Selten: Unruhe, Agitiertheit.
Sehr selten: Zwangsstörungen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schläfrigkeit und Sedierung (39-46%), Schwindel (19-27% inkl. oder exkl. Benommenheit).
Häufig: Kopfschmerzen, Tremor, Rigor, Akathisie, extrapyramidale Symptome, Krampfanfälle, Konvulsionen, myoklonische Zuckungen.
Selten: Verwirrtheit, Delirium.
Clozapin-Mepha kann EEG-Veränderungen, u.a. das Auftreten von «Spike-and-wave»-Komplexen, hervorrufen. Es setzt die Krampfschwelle in einer dosisabhängigen Weise herab und kann myoklonische Zuckungen oder generalisierte Anfälle auslösen. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei einer schnellen Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie. In diesen Fällen ist die Dosis zu reduzieren und nötigenfalls eine Behandlung mit Antikonvulsiva einzuleiten. Carbamazepin ist wegen seines myelosuppressiven Potentials zu meiden, und bei anderen Antikonvulsiva ist die Möglichkeit einer pharmakokinetischen Interaktion zu berücksichtigen. Es wurde über fatale Fälle von Konvulsionen berichtet.
Extrapyramidale Symptome sind milder und weniger häufig als diejenigen, welche unter einer Behandlung mit herkömmlichen Neuroleptika auftreten. Akute Dystonie ist keine nachgewiesene Nebenwirkung einer Clozapin-Mepha-Behandlung.
Spätdyskinesie wurde in sehr seltenen Fällen bei Patienten unter Clozapin berichtet, die mit anderen Neuroleptika behandelt worden waren, so dass sich kein Kausalzusammenhang nachweisen lässt. Bei Patienten, die mit anderen Neuroleptika Spätdyskinesien entwickelten, stellte sich unter Clozapin eine Besserung ein.
Es wurde gelegentlich über malignes neuroleptisches Syndrom bei Patienten berichtet, die Clozapin entweder allein oder zusammen mit Lithium oder anderen zentral wirksamen Mitteln erhielten. Dies erfordert das sofortige Absetzen des Arzneimittels und eine intensive stationäre Therapie. Das maligne neuroleptische Syndrom äussert sich mit den folgenden Hauptsymptomen: Rigor, Hyperthermie, psychische Veränderungen, vegetative Labilität.
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommenes Sehen.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Tachykardie (25%) (insbesondere in den ersten Wochen einer Behandlung mit Clozapin-Mepha).
Sehr selten: Herzstillstand.
EKG-Veränderungen (ST-Segment-Senkung, Abflachung und Inversion der T-Wellen, Reizleitungsstörungen) können häufig auftreten, und vereinzelt wurde über Fälle von Herzrhythmusstörungen, Perikarditis mit oder ohne Perikarderguss, Kardiomyopathien und Myokarditiden (mit oder ohne Eosinophilie) berichtet; einige davon verliefen letal. Klinisch können die Symptome auch einen Herzinfarkt imitieren oder grippalen Beschwerden ähneln. Deshalb sollte bei Patienten unter Clozapin-Mepha, bei welchen eine Ruhetachykardie auftritt, die mit Arrhythmien, Dyspnoe oder Symptomen einer Herzinsuffizienz einhergeht, die Diagnose einer Myokarditis in Erwägung gezogen werden, wenn sich diese bestätigt, ist Clozapin-Mepha abzusetzen.
Sehr seltene Fälle von Kardiomyopathie wurden berichtet. Wenn eine Kardiomyopathie diagnostiziert wurde, muss Clozapin-Mepha abgesetzt werden.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Synkope.
Selten: Thromboembolie inkl. fatale Fälle und kombiniert mit Organnekrosen (z.B. Intestinum), Kreislaufkollaps als Ergebnis einer schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit einer aggressiven Dosistitration, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines Herz- oder Atemstillstandes.
Die Prävalenz und Schwere der Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmass der Dosissteigerung beeinflusst.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Aspiration von aufgenommener Nahrung (als Folge einer Dysphagie).
Sehr selten: Atemdepression, Atemstillstand. Während der Therapie mit Clozapin wurde über Pneumonien und Infektionen des unteren Atemtraktes berichtet, die fatalen Ausgang haben können.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Obstipation (14-25%), übermässiger Speichelfluss (31-48%).
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, trockener Mund.
Selten: Dysphagie.
Sehr selten: Vergrösserung der Ohrspeicheldrüse, Darmverschluss, paralytischer Ileus, Koprostase.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhte Leberenzymwerte.
Selten: Hepatitis, Ikterus, akute Pankreatitis.
Sehr selten: Fulminante Lebernekrose.
Wenn Gelbsucht auftritt, ist Clozapin-Mepha unverzüglich abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Sonstige Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr selten: Hautreaktionen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Harninkontinenz, Harnverhalten.
Sehr selten: Tubulo-interstitielle Nephritis, Niereninsuffizienz, Nierenversagen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr selten: Priapismus, Impotenz, Veränderung der Ejakulation, Dysmenorrhoe.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Fieber, benigne Hyperthermie, Störung der Schweiss- und Temperaturregulation.
Untersuchungen
Selten: Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte.
Sehr selten: Hyponatriämien.
Über sehr seltene Vorfälle von ventrikulärer Tachykardie, Herzstillstand und QT-Verlängerung, die möglicherweise im Zusammenhang mit Torsades De Pointes stehen, wurde berichtet, obwohl kein schlüssiger Kausalzusammenhang mit der Anwendung dieses Arzneimittels besteht.
Todesfälle unter Therapie
Es ist bekannt, dass unter psychiatrischen Patienten, die mit herkömmlichen antipsychotischen Mitteln behandelt werden, wie auch bei solchen, die nicht unter medikamentöser Therapie stehen, unerwartete, plötzliche Todesfälle auftreten können.
Plötzliche Todesfälle auch bei jüngeren Patienten wurden unter Clozapin beobachtet; sie könnten mit den kardiovaskulären Nebenwirkungen unter Clozapin zusammenhängen (EKG-Veränderungen, Arrhythmien, Kardiomyopathien und Myokarditiden).
Auflistung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus Spontanmeldungen nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden))
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sepsis.
Erkrankungen des Immunsystems
Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Manifestationen (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), Angioödem, leukozytoklastische Vaskulitis.
Endokrine Erkrankungen
Pseudophäochromozytom.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Adipositas.
Erkrankungen des Nervensystems
Cholinerges Syndrom, EEG-Veränderungen, Pleurothotonus (Pisa-Syndrom), Restless-Legs-Syndrom.
Herzerkrankungen
Myokardinfarkt (mitunter mit tödlichem Ausgang), Myokarditis (mitunter mit tödlichem Ausgang), Brustschmerzen/Angina pectoris, Palpitationen, Vorhofflimmern, Mitralklappeninsuffizienz im Zusammenhang mit Clozapin-assoziierter Kardiomyopathie.
Gefässerkrankungen
Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Bronchokonstriktion, Pleuraerguss, Schlafapnoe-Syndrom, verstopfte Nase.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Megakolon und Darminfarkt/-ischämie (mitunter mit tödlichem Ausgang), sowie intestinale Nekrose, intestinale Ulzeration und Darmperforation mit möglicherweise tödlichem Ausgang, Diarrhö, abdominelle Beschwerden, Sodbrennen, Verdauungsstörungen, Colitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Lebersteatose, Lebernekrose, Lebertoxizität, Leberfibrose, Leberzirrhose, Leberschädigungen mit damit verbundenen lebensbedrohlichen Konsequenzen, wie Leberversagen und Lebertransplantation bis hin zum Tod.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Pigmentierungsstörungen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Rhabdomyolyse, Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, systemischer Lupus erythematodes.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nierenversagen, nächtliches Einnässen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Retrograde Ejakulation.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Polyserositis.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Stürze (im Zusammenhang mit Clozapin-induzierten Krampfanfällen, Schläfrigkeit, posturaler Hypotonie, motorischer und sensorischer Instabilität).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.