Pharmakokinetik

Absorption
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 84 mg Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray beträgt ungefähr 48%.
Esketamin wird nach nasaler Verabreichung von der Nasenschleimhaut rasch resorbiert und kann nach einer 28-mg-Dosis innerhalb von 7 Minuten im Plasma gemessen werden. Die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (tmax) beträgt typischerweise 20-40 Minuten nach dem letzten Nasenspray einer Behandlungssitzung (siehe Dosierung/Anwendung).
Die Esketamin Cmax und AUCinf zeigten nach intranasaler Administration zwischen 28 mg und 56 mg einen weniger als dosisproportionalen Anstieg. Zwischen 56 mg und 84 mg stiegen beide Parameter proportional zur verabreichten Dosis an.
Das pharmakokinetische Profil von Esketamin ist nach einer Einzeldosis und nach wiederholter Verabreichung ähnlich, ohne Kumulation im Plasma, wenn Esketamin zweimal pro Woche verabreicht wird.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Esketamin im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt nach intravenöser Verabreichung 709 l.
Beim Menschen beträgt der Anteil von proteingebundenem Esketamin an der Gesamtkonzentration im Plasma durchschnittlich 43-45%. Das Ausmass, in dem Esketamin an Plasmaproteine gebunden wird, hängt nicht von der Leber- oder Nierenfunktion ab.
Metabolismus
Esketamin wird in der Leber ausgiebig metabolisiert. Der primäre Stoffwechselweg von Esketamin in Mikrosomen der menschlichen Leber ist die N-Demethylierung mit Bildung von Noresketamin. Die wichtigsten für die N-Demethylierung von Esketamin verantwortlichen CYP-Enzyme sind CYP2B6 und CYP3A4. Andere CYP-Enzyme, darunter CYP2C19 und CYP2C9, tragen in viel geringerem Umfang dazu bei. Noresketamin wird danach via CYP-abhängigen Stoffwechselwege in andere Metaboliten umgewandelt, von denen einige glucuronidiert werden. Die Cmax und AUC∞ von Noresketamin im Plasma sind im Durchschnitt ungefähr doppelt bzw. dreimal so hoch wie die entsprechenden Werte für Esketamin. Die pharmakologische Aktivität von intranasal angewendetem Esketamin ist jedoch zum grössten Teil der Muttersubstanz zuzuschreiben, da Esketamin im Vergleich zu Noresketamin eine grössere Potenz als NMDA-Rezeptorantagonist und im Gehirn von Tieren höhere ungebundene Konzentrationen aufweist.
Elimination
Die mittlere Clearance von intravenös appliziertem Esketamin betrug ungefähr 89 l/h. Nach nasaler Verabreichung und dem Erreichen von Cmax nahm die Plasmakonzentration von Esketamin in den ersten Stunden rasch und danach graduell ab. Die mittlere terminale Halbwertzeit nach Verabreichung als Nasenspray lag im Allgemeinen im Bereich von 7-12 Stunden.
Nach intravenöser Gabe von radiomarkiertem Esketamin fanden sich von der verabreichten Radioaktivität ungefähr 78% im Urin und 2% im Stuhl. Nach oraler Gabe von radiomarkiertem Esketamin fanden sich von der verabreichten Radioaktivität ungefähr 86% im Urin und 2% im Stuhl. Die im Urin und Stuhl gemessene Radioaktivität stammte hauptsächlich aus Metaboliten von Esketamin. Nach intravenöser und oraler Gabe wurde weniger als 1% der Dosis als unverändertes Medikament im Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Cmax und AUC∞ von Esketamin nach einer 28-mg-Dosis waren bei Probanden mit wenig beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh Stadium A) und gesunden Probanden ähnlich. Bei Probanden mit mässig beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh Stadium B) war die Cmax von Esketamin 8% höher und die AUC∞ 103% höher als bei gesunden Probanden.
Man verfügt über keine klinische Erfahrung mit Esketamin-Nasenspray bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh Stadium C).
Nierenfunktionsstörungen
Nach Verabreichung einer 28-mg-Dosis von Esketamin-Nasenspray war die Cmax von Esketamin bei Probanden mit wenig, mässig oder stark beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [ClCR] 58-77 ml/min bzw. 30-47 ml/min bzw. 5-28 ml/min und nicht in Dialyse) durchschnittlich 20-26% höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (88-140 ml/min). Die AUC∞ war bei den Probanden mit wenig bis stark beeinträchtigter Nierenfunktion 13-36% höher.
Man verfügt über keine klinische Erfahrung mit der Verabreichung von Esketamin als Nasenspray bei Patienten in Dialyse.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray wurde zwischen älteren, aber gesunden und jüngeren gesunden Probanden verglichen. Nach einer 28-mg-Dosis waren die mittleren Cmax- und AUC∞-Werte von Esketamin bei älteren Probanden (Alter zwischen 65 und 81 Jahren) um 21% bzw. 18% höher als bei jüngeren Probanden (Alter 22-50 Jahre). Nach einer 84-mg-Dosis waren die mittleren Cmax- und AUC∞-Werte von Esketamin bei älteren Probanden (Alter zwischen 75 und 85 Jahren) um 67% bzw. 38% höher als bei jüngeren erwachsenen Probanden (Alter 24-54 Jahre). Die terminale Halbwertszeit von Esketamin war bei den älteren und jüngeren erwachsenen Probanden ähnlich.
Genetische Polymorphismen
Bei Individuen mit normaler, reduzierter oder keiner CYP2B6-Enzymaktivität («extensive metabolizer» mit den Allelvarianten *1/*1, *5/*5, *1/*5, «intermediate metabolizer» mit den Allelvarianten *1/*6, *5/*6 bzw. «poor metabolizer» mit der Allelvariante *6/*6) hat der CYP2B6-Polymorphismus keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von intranasal angewendetem Esketamin, da sich die Wertebereiche für Cmax und AUClast von Esketamin im Plasma in erheblichem Umfang decken.
Ethnizität
Die Pharmakokinetik von Esketamin-Nasenspray wurde zwischen gesunden asiatischen und kaukasischen Probanden verglichen. Nach einer einzelnen 56-mg-Dosis von Esketamin waren die mittleren plasmatischen Cmax- und AUC∞-Werte bei chinesischen Probanden im Vergleich zu Kaukasiern ungefähr 14% bzw. 33% höher. Beide Parameter waren bei japanischen im Vergleich zu kaukasischen Probanden ungefähr 40% höher. Bei koreanischen Probanden war im Vergleich zu kaukasischen Probanden durchschnittlich die Cmax von Esketamin um 10% kleiner und die AUC∞ um 17% grösser. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Esketamin im Plasma betrug bei asiatischen Probanden 7,1-8,9 Stunden und bei kaukasischen Probanden 6,8 Stunden.
Geschlecht
An einer populationspharmakokinetischen Analyse nahmen gesunde Probanden (138 Männer und 118 Frauen) und Patienten mit MDD (295 Männer und 496 Frauen) teil. Die Ergebnisse zeigten, dass die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray nicht vom Geschlecht beeinflusst wird.
Körpergewicht
Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde mit 256 gesunden Probanden und 791 Patienten mit MDD durchgeführt. Das Körpergewicht der Studienteilnehmer lag zwischen 39 kg und 207 kg. Die Ergebnisse zeigten, dass die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray nicht vom Körpergewicht beeinflusst wird.
Allergische Rhinitis
Die Pharmakokinetik einer einzelnen 56-mg-Dosis von Esketamin mit Verabreichung als Nasenspray war bei Probanden mit allergischer Rhinitis und Graspollen-Exposition ähnlich wie bei gesunden Probanden.