Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX13
Wirkungsmechanismus
Gilteritinib ist ein FLT3- und AXL-, neu Inhibitor. Gilteritinib zeigte die Fähigkeit zur Hemmung der FLT3-Rezeptor-Signalisierung und -Verbreitung in Zellen mit exogener FLT3-Expression, einschliesslich FLT3-ITD, FLT3-D835Y und FLT3-ITD-D835Y. Ausserdem löste es in Leukämiezellen mit FLT3-ITD-Expression Apoptose aus.
Pharmakodynamik
Bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML, die Gilteritinib 120 mg einnahmen, trat eine wesentliche (> 90%) Hemmung der FLT3-Phosphorylierung schnell (innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis) und anhaltend ein, wie anhand eines Ex-vivo-Assays zur Plasma-inhibitorischen Aktivitätsmessung (Plasma Inhibitory Activity, PIA) dargestellt.
Klinische Wirksamkeit
ADMIRAL-Studie (2215-CL-0301)
Die ADMIRAL-Studie ist eine offene, multizentrische, randomisierte klinische Studie der Phase III bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML und einer FLT3-Mutation (FLT3-ITD, FLT3-TKD/D835 oder FLT3-TKD/I836). FLT3-Mutationen wurden mittels eines diagnostischen Tests identifiziert. In die Studie eingeschlossene Patienten waren rezidiviert oder refraktär nach einer AML Erstlinientherapie und sie wurden stratifiziert nach Ansprechen auf die zuvor erfolgte Behandlung von AML und zuvor gewählter Chemotherapie (d.h. hoch oder niedrig intensiv). Während die Studie Patienten mit verschiedenen AML-spezifischen zytogenetischen Abnormalitäten einschloss, wurden Patienten mit akuter promyelocytischer Leukämie (APL) oder therapie-induzierter AML ausgeschlossen.
In dieser Studie wurden 371 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Gilteritinib oder eine der folgenden Salvage-Chemotherapien (247 Gilteritinib und 124 Salvage-Chemotherapie):
·Cytarabin 20 mg zweimal täglich subkutan (s.c.) oder intravenös (i.v.) für 10 Tage (Tag 1 bis 10) (LoDAC)
·Azacitidin 75 mg/m2 einmal täglich s.c. oder i.v. für 7 Tage (Tag 1 bis 7)
·Mitoxantron 8 mg/m2, Etoposid 100 mg/m2 und Dytarabin 1000 mg/m2 einmal täglich i.v. für 5 Tage (Tag 1 bis 5) (MEC)
·Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor 300 µg/m2 einmal täglich s.c. für 5 Tage (Tag 1 bis 5), Fludarabin 30 mg/m2 einmal täglich i.v. für 5 Tage (Tag 2 bis 6), Cytarabin 2000 mg/m2 einmal täglich i.v. für 5 Tage (Tag 2 bis 6), Idarubicin 10 mg/m2 einmal täglich i.v. für 3 Tage (Tag 2 bis 4) (FLAG-Ida)
16 Patienten wurden randomisiert aber in der Studie nicht behandelt (1 Patient im Gilteritinib Arm und 15 Patienten im Chemotherapie Arm). Gilteritinib wurde in einer Anfangsdosis von 120 mg täglich oral verabreicht, bis eine inakzeptable Toxizität oder ein fehlender klinischer Nutzen eintrat. Dosisreduktionen waren zulässig, um unerwünschte Ereignisse zu kontrollieren, und Dosissteigerungen waren für diejenigen Patienten zulässig, die auf die Anfangsdosis von 120 mg nicht ansprachen. Von den Patienten die vorselektiert wurden Salvage-Chemotherapie zu erhalten wurden 60,5% für die hochintensive und 39,5% für die niederintensive Chemotherapie randomisiert. MEC und FLAG-Ida wurde bis zu zwei Zyklen verabreicht, abhängig vom Ansprechen im ersten Zyklus. LoDAC und Azazitidin wurden in kontinuierlichen 4-Wochenzyklen verabreicht, bis zum Auftreten unakzeptabler Toxizität oder dem Ausbleiben eines klinischen Nutzens.
Patienten mit Behandlung unter Gilteritinib, die eine hämatopoetische Stammzelltherapie (HSCT) erhielten, konnten die Studie fortsetzen. Die Behandlung mit Gilteritinib wurde eine Woche vor Anwendung des Konditionierungsregimes für eine HSCT ausgesetzt und wieder aufgenommen 30 bis 90 Tage nach erfolgter HSCT, vorausgesetzt die Transplantation war erfolgreich und der Patient zeigte keine Grad ≥2 akute Graft versus Host Erkrankung (aGvHD), sowie eine zusammengesetzte, vollständige Remission (CRc).
Die demografischen Informationen für die Studienpopulation (N=371) sind wie folgt: das mittlere Alter betrug 62 (19, 85), <65 Jahre (58,2%) und ≥65 Jahre (41,8%), 45,8% waren Männer und 54,2% waren Frauen; ethnische Zugehörigkeit: 59,3% weisse Europäer, 27,5% Asiaten, 5,7% schwarze Hautfarbe oder Afroamerikaner, 0,3% Hawaiianer oder andere pazifische Insulaner, 7,3% Sonstige oder unbekannt/fehlt.
Charakteristika der Erkrankung in der Studienpopulation: Baseline ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-1 (83,8%), ≥2 (16,2%); rezidivierte AML (60,6%), refraktäre AML (39,4%); nur ITD (88,4%), nur TKD (8,4%), ITD und TKD (1,9%). 12% der Patienten erhielten zuvor eine Behandlung mit einem anderen FLT3-Inhibitor. Die Mehrheit der Patienten hatten AML mit mittlerem zytogenetischem Risiko (73%), 10% hatten ein ungünstiges, 1,3% ein günstiges Risiko und bei 15,6% war die Zytogenetik unklassifiziert.
Die Studienpopulation sprach wie folgt auf die vorherige Therapie an: Rezidiv innerhalb 6 Monaten nach allogener HSCT bei 12,9%, Rezidiv nach 6 Monaten nach allogener HSCT (6,7%), primär refraktär ohne HSCT (39,4%), Rezidiv innerhalb 6 Monaten nach CRc und ohne HSCT (27,2%) sowie Rezidiv nach 6 Monaten nach CRc und ohne HSCT (13,7%).
Der Primärendpunkt hinsichtlich der Wirksamkeit für die abschliessende Analyse war das OS bei der Intend-to-treat Population, gemessen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache (die Anzahl der ausgewerteten Ereignisse betrug 261). Die in den Gilteritinib-Arm randomisierten Patienten hatten ein signifikant längeres Überleben im Vergleich zum Chemotherapie-Arm (Hazard Ratio (HR) 0,637; 95%iges Konfidenzintervall (KI) 0,490–0,830; einseitiger p-Wert: 0,0004). Das mittlere OS betrug 284 Tage (KI 234, 326) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, und 170 Tage (KI 142, 223) für diejenigen, die eine Chemotherapie erhielten. Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 37,1% (KI 30,7, 43,6) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, und 16,7% (9,9, 25) für Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.
Die Wirksamkeit wurde unterstützt von der Rate der vollständigen Remission (Complete Remission, CR), vollständigen Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (Partial Hematologic Recovery, CRh), der Dauer von CR/CRh (DOR) und der Rate der Umstellung von Transfusionsabhängigkeit auf Transfusionsunabhängigkeit. Die CR für Patienten, die Gilteritinib erhielten, betrug 21,1% (KI 16,1, 26,7) und für die Chemotherapie 10,5% (KI 5,7, 17,3); die CRh für Patienten, die Gilteritinib erhielten, betrug 13% (KI 9, 17,8) und für die Chemotherapie 4,8% (KI 1,8, 10,2); die CR/CRh (DOR) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, betrug 336 Tage (KI 141, NR) und für die Chemotherapie 54 Tage (KI nicht schätzbar).
Bei Patienten, die CR/CRh erreichten, betrug die mittlere Zeit bis zum ersten Ansprechen 112,5 Tage (Bereich: 27 bis 324 Tage) im Gilteritinib-Arm und 36 Tage (Bereich: 29 bis 78 Tage) im Salvage-Chemotherapie-Arm. Die mittlere Zeit bis zum besten Ansprechen von CR/CRh betrug 114,5 Tage (Bereich: 27 bis 486 Tage) im Gilteritinib-Arm und 36 Tage (Bereich: 29 bis 78 Tage) im Salvage-Chemotherapie-Arm.
Von den 178 Patienten mit auswertbarem Transfusionsstatus Post-Baseline, die bei Baseline auf Transfusionen von Erythrozyten (Red Blood Cell, RBC) und/oder Thrombozyten angewiesen waren, wurden 68 (38,2%) während des 56-tägigen Post-Baseline-Zeitraums unabhängig von RBC- oder Thrombozytentransfusionen. Von den 41 Patienten mit auswertbarem Transfusionsstatus nach der Baseline, die bei Baseline sowohl von RBC- als auch Thrombozytentransfusionen unabhängig waren, blieben 29 (70,7%) während des 56-tägigen Post-Baseline-Zeitraums Transfusionsunabhängig.