Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Bei Ratten wurden eine verminderte Harnausscheidung bei 30 mg/kg und eine höhere sowie eine verminderte Stuhlentleerung bei 100 mg/kg beobachtet. Bei Hunden wurde okkultes Blut im Stuhl bei 10 mg/kg und höherer Exposition, eine verringerte Kalziumkonzentration im Blut bei 30 mg/kg und Speichelfluss sowie eine Erhöhung gefolgt von einem Abfall der Kalziumkonzentration im Blut bei 100 mg/kg beobachtet. Diese Veränderungen wurden bei Plasmaexpositionswerten ähnlich oder tiefer als die klinischen Expositionswerte beobachtet. Eine mögliche klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In der 1-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe bei Ratten wurden bei 30 mg/kg/Tag interstitielle Pneumonie in der Lunge und vakuolare Veränderung in der Zapfen-Stäbchen-Schicht der Retina beobachtet. In der 13-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe bei Ratten traten bei 20 mg/kg/Tag Todesfälle ein. Zielorgan-Toxizität wurde im Magen-Darm-Trakt, lympho-hämatopoetischen System, Auge, in der Lunge, Niere und Leber bei Plasmaexpositionen unterhalb der klinische Exposition festgestellt. Ein No-observed Adverse Effect Level (NOAEL) wurde nicht bestimmt.
In der 4-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe bei Hunden trat bei 10 mg/kg/Tag oder mehr Mortalität/Sterblichkeit ein. Zielorgan-Toxizität wurde im Magen-Darm-Trakt, Lympho-hämatopoetischen System, Auge, Epithelgewebe in Niere und Leber (inklusive Gallenblase) festgestellt. Die NOAEL betrug 1 mg/kg pro Tag (ca. das 0,08-Fache der RHD Exposition basierend auf einem AUC-Mittelwert von 6943 ng h/ml).
In der 13-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe bei Hunden trat bei 5 mg/kg/Tag Mortalität ein. Zielorgan-Toxizität wurde im Magen-Darm-Trakt, Epithelgewebe in Leber (inklusive Gallenblase) Niere, Blase, Auge, Lunge und das Lympho-hämatopoetischen System festgestellt. Die NOAEL betrug 1 mg/kg/Tag (ca. das 0,06-Fache der RHD Exposition basierend auf einem AUC-Mittelwert von 6943 ng h/ml ). Eine Reversibilität der meisten mit dem Prüfmedikament in Verbindung stehenden Veränderungen war bis zum Ende des 4-wöchigen Erholungszeitraums erkennbar.
Mutagenität
Gilteritinib verursachte im in-vitro-Reversionstest bei Bakterien keine Genmutation sowie keine Chromosomenabberationen in Säugetierzellen. In einer in-vivo Studie mit Mäusen führte die Behandlung mit Gilteritinib zur Induktion von Mikronuklei.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Für Gilteritinib wurden in den embryo-fötalen Entwicklungsstudien bei Ratten unterdrücktes Wachstum des Fötus und induzierter Tod des Embryos/Fötus und Teratogenität nachgewiesen bei einer Exposition ähnlich der klinischen Expositionswerte.
Ein Transfer von Gilteritinib durch die Plazenta wurde bei Raten gezeigt und resultierte im Transfer von Radioaktivität in den Fötus mit ähnlich Radioaktivitätswerten wie im mütterlichen Plasma.
Gilteritinib wurde in die Milch säugender Ratten ausgeschieden und erreichte dort höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma. Gilteritinib wurde durch die Muttermilch in verschiedene Gewebe verteilt, ausser in das Hirn der säugenden Ratten.
Für Gilterinitib wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien durchgeführt. Jedoch 12 Tagen nach Verabreichung, traten in der 4-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe bei Hunden bei 10 mg/kg/Tag Degeneration und Nekrose von Keimzellen und Bildung spermatischer Riesenzellen in den Hoden sowie Einzelzellnekrose des Epithels des Nebenhodenkanals des Nebenhodenkopfs auf.
Weitere Daten
Phototoxizität
Gilteritinib wies kein Potenzial zur Induktion von Phototoxizität bei kultivierten Säugetierzellen auf.
Juvenile Tiere
In der Pivotstudie zur Toxizität bei jungen Rattenbetrug die minimale tödliche Dosis 2,5 mg/kg/Tag was erheblich tiefer war als bei adulten Ratten (20 mg/kg/Tag). Somit erscheinen jugendliche Tiere empfindlicher als Erwachsene. Der Magen-Darm-Trakt wurde ähnlich wie bei erwachsenen Ratten als ein Zielorgan identifiziert. Die NOAEL betrug 1 mg/kg/Tag (ca. das 0,003-Fache der RHD Exposition basierend auf einem AUC-Mittelwert von 6943 ng h/ml).