Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01ED02
Wirkungsmechanismus
Ceritinib ist ein oral selektiver ALK-Kinase-Inhibitor. Es hemmt die Autophosphorylierung von ALK, die ALK-vermittelte Phosphorylierung nachgelagerter Signalproteine und die Proliferation ALK-abhängiger Krebszellen in vitro und in vivo.
Bei NSCLC führen ALK-Translokationen zu der Expression des resultierenden Fusionsproteins und der dadurch bedingten ALK-Fehlsignalisierung. Bei den meisten Patienten mit NSCLC ist EML4 der Translokationspartner für ALK. Dadurch entsteht ein EML4-ALK-Fusionsprotein, das die Proteinkinasedomäne von ALK in Fusion mit dem N-terminalen Teil von EML4 enthält. Ceritinib erwies sich als wirksam gegen die EML4-ALK-Kinaseaktivität in einer NSCLC-Zelllinie (H2228), was zu einer Hemmung der Zellproliferation in vitro und bei Mäusen und Ratten zur Rückbildung von Tumoren in H2228-Xenotransplantaten führte.
Pharmakodynamik
In einem Kinasepanel mit 36 Enzymen hemmte Ceritinib lediglich 2 andere Kinasen mit ungefähr 50 Mal schwächerer Potenz als ALK. Bei allen anderen Kinasen in dem Panel wurde eine mehr als 500 Mal schwächere Potenz als bei ALK festgestellt, was für einen hohen Grad an Selektivität spricht.
Klinische Wirksamkeit
Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8)
Die Wirksamkeit von Zykadia 450 mg bei Einnahme mit einer Mahlzeit wurde in der multizentrischen, offenen Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) untersucht. Gesamthaft wurden -147 zuvor unbehandelte Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC randomisiert zu Zykadia 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit (N=73) bzw. Zykadia 750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen (N=74). ALK-positive Ergebnisse wurden mit VENTANA IHC ermittelt. Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1 nach Evaluierung durch das Blinded Independent Review Committee (BIRC, verblindetes unabhängiges Bewertungsgremium).
Die Populationsmerkmale von zuvor unbehandelten Patienten mit ALK-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in dem Behandlungsarmen mit mit 450 mg Zykadia zu einer Mahlzeit und dem mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen sind in Tabelle 2 zusammengefasst:
Tabelle 2: ASCEND-8 (Studie A2112) – Zusammenfassung der demografischen Merkmale von zuvor unbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC in dem Behandlungsarm mit 450 mg zu einer Mahlzeit und dem mit 750 mg auf nüchternen Magen:

Zuvor unbehandeltes, ALK-positives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC – Randomisierte Phase-III-Studie A2301 (ASCEND-4)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zykadia zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, ALK-positivem NSCLC mit nicht-squamöser Histologie (mit oder ohne Hirnmetastasen), die mit Ausnahme neoadjuvanter oder adjuvanter Therapien vorgängig noch keine systemische Krebstherapie (darunter ALK-Inhibitoren) erhielten, wurden in der globalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie A2301 gezeigt.
Insgesamt wurden 376 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert (stratifiziert nach WHO-Leistungsstatus, vorgängiger adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie sowie Vorliegen oder Abwesenheit von Hirnmetastasen zum Screening-Zeitpunkt) und erhielten entweder Ceritinib (750 mg auf nüchternen Magen) oder eine Chemotherapie (nach Wahl des Prüfarztes: Pemetrexed 500 mg/m2 plus Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin [AUC 5–6], verabreicht alle 21 Tage). Jene Patienten, die vier Chemotherapiezyklen ohne Krankheitsprogression abschlossen (Induktion), erhielten danach alle 21 Tage Pemetrexed (500 mg/m2) als Erhaltungsmonotherapie. 189 Patienten wurden gemäss Randomisierung der Ceritinibgruppe zugeteilt, 187 der Chemotherapiegruppe.
Nach einer ersten Progression durften die Patienten die zugewiesene Studienbehandlung fortsetzen, falls laut Einschätzung des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand. Jene Patienten, die gemäss Randomisierung der Chemotherapiegruppe zugeteilt wurden, konnten nach einer RECIST-definierten, durch das unabhängige, verblindete Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) bestätigten Krankheitsprogression mit Ceritinib weiterbehandelt werden. Von den 145 Patienten (72,4 %), die die Behandlung in der Chemotherapiegruppe abgebrochen haben, erhielten einhundertfünf (105) Patienten einen nachfolgenden ALK-Inhibitor als erste Krebstherapie. Von diesen Patienten erhielten 81 Ceritinib. Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 19,7 Monate (von der Randomisierung bis zum Cut-off-Datum).
Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 45 % in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,55 mit 95 % KI: 0,42; 0,73, p<0,001). Das mediane PFS betrug 16,6 Monate (95 % KI: 12,6; 27,2) in der Ceritinib- bzw. 8,1 Monate (95 % KI: 5,8; 11,1) in der Chemotherapiegruppe.
Der Nutzen wurde durch die Untersuchung der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und der Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) zusätzlich untermauert. Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 72,5 % (95-%-KI: 65,5; 78,7) im Ceritinib-Arm und bei 26,7 % (95-%-KI: 20,5; 33,7) im Chemotherapie-Arm, wobei die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), beurteilt durch das BIRC, im Median 23,9 Monate (95-%-KI: 16,6; NE.) bzw. 11.1 Monate (95-%-KI: 7,8; 16,4) betrug.
Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Primäranalyse noch nicht aussagekräftig, da 107 Todesfälle eingetreten waren (entsprechen nur etwa 42,3 % der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse). In der Ceritinibgruppe kam es zu weniger Todesfällen (48 Ereignisse, 25,4 %) als in der Chemotherapiegruppe (59 Ereignisse, 31,6 %); dies weist auf einen Vorteil für die Ceritinibgruppe hin (HR: 0,73 mit 95 % KI: 0,50; 1,08, stratifizierter, einseitiger Logrank-Test: p=0,056; nicht statistisch signifikant). Das mediane OS war in der Ceritinibgruppe nicht auswertbar und betrug in der Chemotherapiegruppe 26,2 Monate (95 % KI: 22,8; NE). Die geschätzte OS-Rate (95 % KI) nach 24 Monaten betrug 70,6 % (62,2; 77,5) in der Ceritinib- und 58,2 % (47,6; 67,5) in der Chemotherapiegruppe.
Bei der abschliessenden OS-Analyse waren 113 (59,8 %) Patienten in der Ceritinibgruppe und 122 (65,2 %) in der Chemotherapiegruppe verstorben. Das mediane OS betrug 62,9 Monate (95 % KI: 44,2; 77,6) bzw. 40,7 Monate (95 % KI: 28,5; 54,5) in der Ceritinibgruppe bzw. in der Chemotherapiegruppe. In der Ceritinibgruppe wurde eine statistisch signifikante Verringerung des Mortalitätsrisikos um 24 % im Vergleich zur Chemotherapiegruppe festgestellt (HR 0,76; 95 % KI: 0,59; 0,99; p-Wert = 0,020).
Im Rahmen der Studie A2301 wurden 44 Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden (22 Patienten in der Ceritinib- und 22 Patienten in der Chemotherapiegruppe), hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen auf Grundlage modifizierter RECIST-1.1-Kriterien (bis zu fünf Läsionen im Gehirn) bewertet. Die intrakranielle ORR (OIRR) war demnach in der Ceritinibgruppe (72,7 %, 95 % KI: 49,8; 89,3) höher als in der Chemotherapiegruppe (27,3 %, 95 % KI: 10,7; 50,2). Von den Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, erhielten 59,1 % (13/22) in der Ceritinib- und 81,8 % (18/22) in der Chemotherapiegruppe vorgängig keine Strahlentherapie am Gehirn.In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 10,7 Monate (95 % KI: 8,1; 16,4) in der Ceritinib- bzw. 6,7 Monate (95 % KI: 4,1; 10,6) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,70 (95 % KI: 0,44, 1,12). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 26,3 Monate (95 % KI: 15,4, 27,7) in der Ceritinib- bzw. 8,3 Monate (95 % KI: 6,0, 13,7) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,48 (95 % KI: 0,33, 0,69)).
Vorbehandeltes, ALK-positives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC – Randomisierte Phase-III-Studie A2303 (ASCEND-5)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zykadia zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, ALK-positivem NSCLC (mit oder ohne Hirnmetastasen), die vorgängig eine Therapie mit Crizotinib erhielten, wurden in der globalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie A2303 gezeigt.
Insgesamt wurden 231 Patienten im Rahmen der Studie bewertet. 115 Patienten wurden der Ceritinib- (750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen) und 116 der Chemotherapiegruppe zugeteilt (Pemetrexed oder Docetaxel). 73 Patienten erhielten Docetaxel und 40 Pemetrexed.
Nach einer ersten Progression durften die Patienten die zugewiesene Studienbehandlung fortsetzen, falls laut Einschätzung des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand. Jene Patienten, die gemäss Randomisierung der Chemotherapiegruppe zugeteilt wurden, konnten nach einer RECIST-definierten, durch das BIRC bestätigten Krankheitsprogression mit Ceritinib weiterbehandelt werden.
Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 16,5 Monate (von der Randomisierung bis zum Cut-off-Datum).
Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 51 % in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,49 mit 95 % KI: 0,36; 0,67). Das mediane PFS betrug 5,4 Monate (95 % KI: 4,1; 6,9) in der Ceritinib- bzw. 1,6 Monate (95 % KI: 1,4; 2,8) in der Chemotherapiegruppe.
Der Nutzen wurde auch durch die Analyse der ORR und DCR belegt. Ceritinib verbesserte zudem die BIRC-bewertete ORR mit dauerhaftem Ansprechen im Vergleich zur Chemotherapie.
Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 39,1 % (95-%-KI: 30,2; 48,7) im Ceritinibgruppe und bei 6,9 % (95-%-KI: 3,0, 13,1) im Chemotherapiegruppe, wobei der Median der DOR, beurteilt durch das BIRC, 6,9 Monate (95-%-KI: 5,4; 8,9) bzw. 8,3 Monate (95-%-KI: 3,5; NE) betrug.
Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig, da in der Ceritinibgruppe 48 Todesfälle (41,7 %) und in der Chemotherapiegruppe 50 Todesfälle (43,1 %) eingetreten waren. Dies entspricht etwa 50 % der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse. Überdies erhielten 81 Patienten (69,8 %) der Chemotherapiegruppe anschliessend Ceritinib als erste antineoplastische Therapie nach Abbruch der Studienbehandlung.
Im Rahmen der Studie A2303 wurden 133 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen bewertet (66 Patienten in der Ceritinib- und 67 Patienten in der Chemotherapiegruppe). Die intrakranielle ORR (OIRR) bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen bei Studienbeginn, die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, war demnach in der Ceritinibgruppe (35,3 %, 95 % KI: 14,2; 61,7) höher als in der Chemotherapiegruppe (5,0 %, 95 % KI: 0,1; 24,9).
In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 4,4 Monate (95 % KI: 3,4, 6,2) in der Ceritinib- bzw. 1,5 Monate (95 % KI: 1,3, 1,8) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,54 (95 % KI: 0,36, 0,80)). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 8,3 Monate (95 % KI: 4,1, 14,0) in der Ceritinib, bzw. 2,8 Monate (95 % KI: 1,4, 4,1) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,41 (95 % KI: 0,24, 0,69)).
Einarmige Studie
Die Anwendung von Zykadia bei der Behandlung von ALK-positivem NSCLC wurde in zwei, multizentrischen, einarmigen Studien untersucht: die Phase I Studie X2101 und Phase II Studie A2201.
Für diese beiden Studien war der primäre Endpunkt bezüglich Wirksamkeit die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR gemäss RECIST-Kriterien) basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes bei Patienten, die mit einer 750-mg-Dosis Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden. Zusätzliche Auswertungen schlossen Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS), gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt, sowie Gesamtüberleben (overall survival, OS) mit ein.
In Studie X2101 wurden insgesamt 163 ALK-positive NSCLC-Patienten, die eine vorhergehende Behandlung mit einem ALK-Inhibitor erhalten hatten, mit einer 750-mg-Dosis Zykadia auf nüchternen Magen behandelt.
Zum Datenstichtag betrug in Studie X2101 die mediane Dauer der Nachbeobachtung 10,2 Monate (95%-KI: 0,1; 24,1). Bei den 163 ALK-positiven NSCLC-Patienten dieser Studie lag die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes bei 56,4 % (95-%-KI: 48,5; 64,2) und bei 46,0 % (95-%-KI: 38,2, 54,0) gemäss Einschätzung eines unabhängigen Komitees. Die mediane DOR bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, lag bei 8,3 Monaten (95-%-KI: 6,8; 9,7) und das mediane PFS 6,9 Monate (95-%-KI: 5,6; 8,7). Das OS war 16,7 Monate (95-%-KI: 14,8; NE).
In einer zweiten, ebenfalls unkontrollierten Studie A2201 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von 750 mg Ceritinib auf nüchternen Magen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC untersucht. Die Studie umfasste 140 Patienten, die vorhergehend mit 1–3 zytotoxischen Chemotherapien, gefolgt von Crizotinib, behandelt worden waren und deren Erkrankung unter Crizotinib fortgeschritten war.
Zum Datenstichtag betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 7,4 Monate (95-%-KI: 0,1; 14,0). Die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes war 37,1 % (95-%-KI: 29,1; 45,7) und 34,3 % (95-%-KI: 26,5, 42,8) in Urteil eines unabhängigen Komitees festgestellt. Bei den ansprechenden Patienten lag die Dauer des Ansprechens bei 9,2 Monaten (95-%-KI: 5,6; NE) und das mediane PFS bei 5,7 Monaten (95-%-KI: 5,3; 7,4). Das OS war 14,0 Monate (95-%-KI: 10,3; 14,0).
Patienten mit Gehirnmetastasen
In den Studien X2101 und A2201 wurden zu Studienbeginn bei jeweils 60,1 % bzw. 71,4 % der mit Crizotinib vorbehandelten Patienten Gehirnmetastasen beobachtet. Bei den Patienten mit Gehirnmetastasen waren ORR, DOR und PFS numerisch geringer aber noch vergleichbar mit denjenigen, die für Patienten ohne Gehirnmetastasen in diesen Studien berichtet wurden. In X2101 wurden Ansprechraten gemäss Einschätzung des Prüfarztes von 51,0 % (95-%-KI: 40,7, 61,3) bei den Patienten mit und von 64,6 % (95-%-KI: 51,8, 76,1) bei den Patienten ohne Hirnmetastasen festgestellt, mit medianen DOR von 6,9 (95-%-KI: 5,4, 8,3) Monaten und 9,7 (95-%-KI: 6,9, 11,0) Monaten bei Patienten mit respektive solche ohne Hirnmetastasen und medianen PFS von 6,9 (95-%-KI: 4,9, 8,4) respektive 8,7 (95-%-KI: 5,3, 11,1) Monaten. In der Studie A2201 lag die Ansprechrate bei 33,0 % (95-%-KI: 23,9, 43,1) der Patienten mit Hirnmetastasen und bei 47,5 % (95-%-KI: 31,5, 63,9) der Patienten ohne Hirnmetastasen. Für die Studien A2201 wurden bei Patienten ohne Hirnmetastasen die Medianwerte für DOR und PFS nicht erreicht.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
Keine Angaben.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Keine Angaben.