Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
In nicht-klinischen Studien bei Tieren wurden bei Ratten und Hunden in klinisch relevanten Dosen ein Rückgang zirkulierender Lymphozyten und eine verminderte Zellularität von Lymphgewebe sowie eine Suppression der Erythropoese beobachtet. Sekundäre Effekte im Zusammenhang mit opportunistischen Infektionen, wie Demodikose (Räude) bei Hunden, wurden bei Expositionen verzeichnet, die etwa zweimal höher als die erwartete Exposition (AUC) nach Verabreichung einer klinischen Dosis von 15 mg waren, sowie bei ähnlichen Expositionen zur erwarteten Exposition bei der Dosis von 30 mg und bei Expositionen, die dem 0,9-Fachen der erwarteten Exposition bei einer klinischen Dosis von 45 mg entsprachen.
Genotoxizität
Upadacitinib war auf Grundlage der Ergebnisse der in vitro und in vivo Tests für Genmutationen und Chromosomenaberrationen weder mutagen noch genotoxisch.
Karzinogenität
Bei Expositionsspiegeln, die etwa 4- und 10mal höher als die klinische Dosis von 15 mg (auf AUC-Basis bei oraler Verabreichung an männliche und weibliche Ratten von 15 bzw. 20 mg/kg/Tag), 2- und 5-mal höher als die klinische Dosis von 30 mg und 1,7- und 4-mal höher als die klinische Dosis von 45 mg waren, war Upadacitinib nicht karzinogen. Dieses Ergebnis basiert auf einer 2jährigen Karzinogenitätsstudie bei Sprague-Dawley-Ratten. Upadacitinib war in einer 26wöchigen Karzinogenitätsstudie bei transgenen CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic-Mäusen nicht karzinogen.
Reproduktionstoxizität
Upadacitinib ist teratogen in Ratten und Kaninchen, wenn es in Expositionen angewendet wird, die dem 1.6-Fachen (bei Ratten) bzw. dem 15-Fachen (bei Kaninchen) der klinischen Dosis von 15 mg, dem 0,8-Fachen (bei Ratten) bzw. dem 7.6-Fachen (bei Kaninchen) der klinischen Dosis von 30 mg und dem 0,6- bzw. 6-Fachen der klinischen Dosis von 45 mg entsprechen (auf Basis der AUC bei oralen Dosen der Muttertiere von 4 bzw. 25 mg/kg/Tag). Bei Ratten umfassten die Wirkungen eine Zunahme von zwei bestimmten skelettalen Fehlbildungen (deformierter Oberarmknochen und gebogenes Schulterblatt) und von gebogenen Knochen der vorderen und hinteren Gliedmassen. Entwicklungsbezogene Wirkungen bei Kaninchen umfassten eine Zunahme der Postimplantationsverluste, eine erhöhte Frühresorption und Resorption insgesamt, ein geringeres Körpergewicht des Fötus und eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen des Herzens. In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie in Ratten zeigte Upadacitinib keinen maternalen Effekt, keinen Einfluss auf die Geburt, Laktation oder auf die maternale Verhaltensweise. Es war auch kein Einfluss beim Nachwuchs sichtbar.
Upadacitinib hatte in einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung nach Verabreichung von bis zu 50 mg/kg/Tag an männliche Ratten und nach Verabreichung von bis zu 75 mg/kg/Tag an weibliche Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten. Dosisabhängige Anstiege der fötalen Resorption im Zusammenhang mit Postimplantationsverlusten bei 25 und 75 mg/kg/Tag in dieser Studie wurden auf die entwicklungstoxischen/teratogenen Wirkungen von Upadacitinib bei Ratten zurückgeführt.
Nach Verabreichung von Upadacitinib an laktierende Ratten entsprach die Konzentration von Upadacitinib in der Milch im Zeitverlauf in der Regel jener im Plasma, wobei die Exposition in der Milch im Verhältnis zum mütterlichen Plasma etwa um ein 30-Faches höher war. Bei etwa 97 % des Substanzmaterials in der Milch handelte es sich um die Muttersubstanz.