Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H02CA02
Wirkungsmechanismus
Osilodrostat ist ein Hemmer der 11beta-Hydroxylase (CYP11B1), welche den letzten Schritt der Cortisolbiosynthese in der Nebennierenrinde katalysiert. Es hemmt dadurch die Cortisolsynthese.
Pharmakodynamik
In einer V79-4-Lungenzelllinie des chinesischen Hamsters, die menschliches CYP11B1, Adrenodoxin und Adrenodoxin-Reduktase überexprimiert, hemmte Osilodrostat die Aktivität des menschlichen CYP11B1 dosisabhängig mit IC50-Werten von 2,5 ± 0,1 microM (n=4).
Die Hemmung der Cortisol-Biosynthese in der Nebennierenrinde geht mit einem Anstieg von Hormonvorstufen wie dem 11-Desoxycortisol und 11-Desoxycorticosteron einher. Bei Morbus Cushing wird zudem ein Anstieg der ACTH-Freisetzung beobachtet, der zu einem entsprechenden Anstieg der Konzentrationen von Sexualsteroiden führen kann.
Sicherheitspharmakologie
Eine QT-Studie an 86 männlichen und weiblichen gesunden Probanden ergab eine maximale Verlängerung des mittleren Placebo-korrigierten QTcF-Intervalls um 1,73 ms (90% CI: 0,15; 3,31) bei einer Dosis von 10 mg sowie um 25,38 ms (90% CI: 23,53; 27,22) bei einer supratherapeutischen Dosis von 150 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aus den Daten einer populationskinetischen Analyse wurde die QTcF-Verlängerung unter der höchsten empfohlenen Dosis von 30 mg auf durchschnittlich 5.3 ms (90% CI: 4.1; 6.4) geschätzt.
Klinische Wirksamkeit
Phase-III-Studien (Studie C2301 und C2302) bei Morbus Cushing
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Osilodrostat bei erwachsenen Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom wurden in zwei multizentrischen Phase-III-Studien untersucht (Studie C2301 und C2302).
Studie C2301 ist eine randomisierte Entzugsstudie (randomised withdrawal, RW). Studie C2302 ist eine doppelblinde, randomisierte Studie zu Osilodrostat im Vergleich zu Placebo.
Studie C2301
Die Studie C2301 begann mit einer 26-wöchigen einarmigen, offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat. Danach wurden Patienten, welche die Randomisierungskriterien erfüllten, in einer 8-wöchigen doppelblinden Withdrawal-Phase im Verhältnis 1:1 zu Osilodrostat oder Placebo randomisiert. Dem schloss sich eine weitere 14-wöchige offene Behandlungsphase mit Osilodrostat an.
Patienten, bei denen weiterhin ein klinischer Nutzen unter Osilodrostat bestand, konnten in einer offenen, unkontrollierten Verlängerungsphase weiter teilnehmen bis der letzte Patient Woche 72 erreichte.
Eingeschlossen wurden Patienten mit bestätigter hypophysärer Ursache des Hypercortisolismus und einem mittleren freien Cortisol im Urin (mUFC, basierend auf dem Mittelwert aus drei 24-Stunden-Sammelurin-Proben) von mindestens dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normwerts (ULN=138 nmol/24h).
Insgesamt wurden 137 erwachsene Patienten in die Studie aufgenommen. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 41,2 Jahren, 77% waren Frauen. Bei 96% der Patienten war der Morbus Cushing bereits vorbehandelt; bei 88% war ein chirurgischer Eingriff, bei 75% eine medikamentöse Behandlung erfolgt. Der mUFC-Ausgangsspiegel lag im Mittel bei 1‘006,0 nmol/24h (7 x ULN) und im Median bei 476,4 nmol/24 h (3,5 x ULN). Relevante Komorbiditäten waren Hypertonie (68%), Adipositas (30%), Diabetes mellitus (22%) und Osteoporose (28%).
Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 2 mg zweimal täglich (BID) Osilodrostat, die während der ersten 12 Wochen schrittweise erhöht werden konnte bis auf maximal 30 mg BID. Randomisiert werden für die Withdrawal-Phase konnten alle Patienten, die in Woche 24 ein mUFC≤ULN aufwiesen und die während Woche 13-24 keine weitere Dosiserhöhung benötigt hatten. 71 Patienten wurden randomisiert (Osilodrostat n=36; Placebo n=35). Dabei wurde stratifiziert nach der in Woche 24 applizierten Dosis (≤5 mg BID vs. >5 mg BID) sowie einer Radiotherapie der Hypophyse in der Anamnese. Patienten, die in Woche 24 nicht die Kriterien für die Randomisierung erfüllten (n=47), setzten die offene Behandlung mit Osilodrostat fort. 19 Patienten brachen die Studie vor Woche 26 ab. 113 Patienten schlossen die Studie bis Woche 48 ab, und 106 Patienten wurden in die Verlängerungsphase aufgenommen. Weitere 8 Patienten brachen die Studie zwischen Woche 48 und Woche 72 ab.
Primärendpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen auf die Behandlung („complete response“) am Ende der 8-wöchigen doppelblinden Studienphase. Ein vollständiges Ansprechen setzte ein mUFC≤ULN in Woche 34 voraus. Patienten, deren Dosis während der randomisierten Entzugsphase erhöht wurde oder welche die Studie während der doppelblinden Phase abgebrochen hatten, wurden als Non-Responder klassifiziert.
Haupt-Sekundärendpunkt war die Bewertung der Ansprechrate in Woche 24. Das vollständige Ansprechen war hier definiert als mUFC≤ULN, wobei die Osilodrostat-Dosis nach Woche 12 nicht mehr weiter erhöht worden sein durfte. Patienten, für die in Woche 24 kein mUFC-Wert vorlag, galten als Non-Responder.
Ergebnisse
Die Studie C2301 erreichte ihren primären Endpunkt und den Haupt-Sekundärendpunkt.
Im Primärendpunkt fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Osilodrostat gegenüber Placebo. Die vollständige Ansprechrate lag unter Osilodrostat bei 86,1%, unter Placebo bei 29,4% (OR 13,7; 95%-CI 3,7; 53,4).
Für den Haupt-Sekundärendpunkt wurde als Wirksamkeitskriterium eine „complete response“ von ≥30% verlangt. Dieses Kriterium war erfüllt, die Ansprechrate lag bei 52,6% (95% CI 43,9%; 61,1%).
Die Analysen ausserhalb des primären und des Haupt-Sekundärendpunktes sowie zur Langzeitwirksamkeit wurden ohne Kontrollgruppe und ohne statistische Hypothesen in einem abnehmenden Patientenkollektiv durchgeführt und sind deshalb ausschliesslich deskriptiv. Die vollständige Ansprechrate nach 48 Wochen lag bei 66,4% (95% CI 57,9%; 74,3%), die vollständige Ansprechrate nach 72 Wochen lag bei 62,8% (95% CI 54,1%; 70,9%).
Die Wirkung von Osilodrostat auf das mUFC trat rasch ein; die mittlere Zeitdauer bis zum ersten Unterschreiten des ULN betrug 41 Tage. Die während der 12-wöchigen Dosistitration erreichte Suppression des mUFC konnte bei den Patienten, die nicht vorzeitig aus der Studie ausgeschieden waren, über den gesamten 72-wöchigen Beobachtungszeitraum aufrechterhalten werden.
Blutdruck, Körpergewicht und metabolische Parameter (z. B. Nüchternglukose) zeigten unter der Behandlung mit Osilodrostat ebenfalls eine Verbesserung, welche in der Regel während der gesamten Beobachtungsdauer aufrechterhalten werden konnte.
Auch die typischen körperlichen Merkmale des Morbus Cushing sowie eine eventuelle Depression besserten sich unter der Behandlung mit Osilodrostat. Die Befunde im Cushing-QoL-Test zeigten ebenfalls eine Verbesserung, welche über die gesamte Beobachtungsdauer anhielt.
In der pivotalen Studie lag die durchschnittliche mediane Dosis bei 7,4 (25.-75. Perzentil: 3,5-13,6) mg/Tag, die durchschnittliche mittlere Dosis (SD) lag bei 9,7 (8,13) mg/Tag.
Studie C2302
Die Studie C2302 war eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 74 erwachsenen Patienten (von denen 73 behandelt wurden) mit Morbus Cushing (MC). Die Studie bestand aus einer Hauptphase mit 12 Wochen doppelblinder, placebokontrollierter Behandlung, gefolgt von einer 36-wöchigen offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat.
Eingeschlossen wurden Patienten mit bestätigter hypophysärer Ursache des Hypercortisolismus und einem mittleren freien Cortisol im Urin (mUFC, basierend auf dem Mittelwert aus drei 24-Stunden-Sammelurin-Proben) von mindestens dem 1,3-Fachen der Obergrenze des Normwerts (ULN=138 nmol/24h).
Das mittlere Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 41,2 Jahre, 83,6% waren Frauen. Insgesamt waren 87,7% der Patienten vor Beginn der Studie operiert worden, und 12,3% der Patienten hatten vor Studienbeginn eine Strahlentherapie erhalten. In der Anamnese der teilnehmenden Patienten wurden folgende relevante Komorbiditäten angegeben: Bluthochdruck (61,6%), Adipositas (13,7%), Diabetes mellitus (11,0%), Hypothyreose (20,5%) und Osteoporose (26,0 %). Der Medianwert bzw. der Mittelwert der mUFC-Ausgangswerte lagen bei jeweils 340,3 nmol/24h (2,5 x ULN) bzw. 431,7 nmol/24h (3 x ULN).
Zu Beginn der Studie wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 2:1 entweder einer Behandlung mit Osilodrostat, 2 mg zweimal täglich (BID), oder Placebo zugeordnet. Die Dosis konnte in 3wöchigen Abständen schrittweise bis auf 20 mg BID erhöht werden. Am Ende der 12wöchigen randomisierten Doppelblindphase wurden alle Patienten offen mit Osilodrostat behandelt. Die Anfangsdosis betrug 2 mg BID. Patienten, welche während der 12-wöchigen doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase eine Tagesdosis von < 2 mg BID erhielten, wurden unabhängig von der Behandlung mit ihrer letzten Dosis aus Phase 1 weiterbehandelt.
Das primäre Studienziel war der Vergleich des Anteils mit vollständigem Ansprechen am Ende der 12-wöchigen placebokontrollierten Phase (mUFC<ULN) zwischen den Patienten, die mit Osilodrostat behandelt wurden, und denen unter Placebo. Patienten, welche die randomisierte Behandlung abbrachen oder die Studie während des placebokontrollierten Zeitraums abbrachen, wurden als Non-Responder eingestuft.
Der Haupt-Sekundärendpunkt war die Bewertung des Anteils an mit Osilodrostat behandelten Patienten mit vollständigem Ansprechen in beiden Armen kombiniert in Woche 36 (mUFC<ULN). Dosisreduzierungen und vorübergehende Dosisunterbrechungen aus Sicherheitsgründen schlossen nicht aus, dass Patienten für den Haupt-Sekundärendpunkt als Patienten mit vollständigem Ansprechen gezählt wurden.
Ergebnisse
In Studie C2302 wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen am Ende des 12-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums) erreicht.
Im Primärendpunkt fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Osilodrostat gegenüber Placebo. Die vollständige Ansprechrate lag unter Osilodrostat bei 77,1%, unter Placebo bei 8% (OR 43.4; 95%-CI 7.1; 343.2).
Der Anteil der mit Osilodrostat in beiden Armen kombiniert behandelten Patienten mit vollständiger Ansprechrate (mUFC< ULN) in Woche 36 lag bei 80,9% (95% CI 69,9; 89,1).
Insgesamt ging die mUFC während der Behandlung mit Osilodrostat kontinuierlich zurück.
In der Studie C2302 lag die durchschnittliche mediane Dosis bei 4,6 (25.-75. Perzentil: 3,7-9,2) mg/Tag, die durchschnittliche mittlere Dosis (SD) lag bei 8,8 (9,73) mg/Tag.
Studie bei einem Cushing-Syndrom anderer Ursache
Die Wirksamkeit von Osilodrostat wurde auch in einer offenen, unkontrollierten Studie (C1201) an 9 erwachsenen japanischen Patienten mit anderen Ursachen eines Cushing-Syndroms (NNR-Adenom, ACTH-unabhängige makronoduläre Nebennierenhyperplasie oder ektopisches ACTH-Syndrom) untersucht. In Woche 12 (deskriptiver sekundärer Endpunkt ohne statistische Hypothese) wurde bei 6/9 Patienten (66.7%) ein vollständiges Ansprechen (mUFC≤ULN) sowie bei 1/9 Patienten (11.1%) ein partielles Ansprechen (Abnahme des mUFC um ≥50%) beobachtet. In dieser Studie lag die durchschnittliche benötigte mediane Dosis bei 2.1 mg pro Tag (Bereich 1.3-7.5 mg pro Tag).Nach Woche 12 nahmen 3 Patienten weiterhin an der Studie C1201 teil. Somit war die Langzeitexposition begrenzt.