ZusammensetzungWirkstoffe
Osilodrostat (als Osilodrostatphosphat)
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid.
Filmüberzug der Tablette: Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxidgelb (E172), Eisenoxidrot (E172) (für 1 mg und 10 mg Tabletten), Eisenoxidschwarz (E172) (für 10 mg Tabletten), Makrogol, Talkum.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenIsturisa ist zur Behandlung von Morbus Cushing und anderen Ursachen eines endogenen Hypercortisolismus (z.B. Nebennierenrinden-Adenom, bilaterale NNR-Hyperplasie, ektope ACTH-Sekretion) bei Erwachsenen angezeigt, sofern eine Indikation für eine medikamentöse Therapie besteht.
Dosierung/AnwendungArt der Anwendung
Zum Einnehmen.
Isturisa kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Therapieeinleitung
Bei Patienten, welche bereits medikamentös vorbehandelt sind, sollten folgende Auswaschphasen eingehalten werden, bevor mit der Therapie mit Isturisa begonnen wird (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Pasireotid i.m.: 8 Wochen; Pasireotid s.c. oder Ketoconazol: 1 Woche.
Die empfohlene Anfangsdosis von Isturisa ist unabhängig von einer eventuellen Vorbehandlung mit anderen Arzneimitteln und beträgt 2 mg zweimal täglich. Für Patienten asiatischer Herkunft wird eine reduzierte Anfangsdosis von 1 mg zweimal täglich empfohlen.
Basierend auf dem individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit kann die Dosis schrittweise (zunächst in Schritten von 1-2 mg zweimal täglich) titriert werden, mit dem Ziel, einen normalen Cortisolspiegel zu erreichen.
Es wird empfohlen, den Cortisolspiegel (z. B. freies Cortisol im 24-Stunden-Urin (UFC), Serum/Plasma-Cortisol) alle 1-2 Wochen zu überwachen, bis ein ausreichendes klinisches Ansprechen erreicht ist und aufrechterhalten bleibt. Danach kann die Häufigkeit der Kontrollen im Ermessen des behandelnden Arztes reduziert werden.
Es wird empfohlen, für die Cortisolbestimmung Labormethoden anzuwenden, die eine möglichst geringe Kreuzreaktivität mit Cortisolvorstufen wie 11-Desoxycortisol aufweisen, deren Konzentration während der Behandlung mit Osilodrostat ansteigen kann. Wenn möglich, sollte die Bestimmung stets mit demselben Assay und im selben Labor durchgeführt werden.
Falls der Cortisolspiegel unter der unteren Grenze des Normbereichs liegt oder bei Glucocorticoid-Entzugssyndrom (d.h. wenn der Cortisolspiegel rasch auf einen niedrig-normalen Wert sinkt), muss die Dosis von Isturisa reduziert oder die Therapie vorübergehend unterbrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Auch bei Verdacht auf andere unerwünschte Wirkungen kann unter Umständen eine vorübergehende Dosisreduktion oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein.
Erhaltungstherapie
Die durchschnittliche Erhaltungsdosis in den klinischen Studien lag bei 5-6 mg zweimal täglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Eine Maximaldosis von 30 mg Isturisa zweimal täglich darf nicht überschritten werden.
Vergessene Einnahme
Wenn eine Dosis Isturisa vergessen wird, muss der Patient seine nächste Dosis zur normalen geplanten Zeit einnehmen. Es sollen nicht zwei Dosen zum selben Zeitpunkt eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Zur Anwendung von Osilodrostat bei Patienten ≥65 Jahre liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten – bei jeweils individueller Dosistitration – nicht darauf hin, dass eine Dosisanpassung aufgrund des Alters erforderlich wäre.
Sicherheit und Wirksamkeit von Osilodrostat wurden bei Patienten ≥75 Jahren nicht ausreichend untersucht. In dieser Altersgruppe sollte eine Anwendung daher unter besonderer Vorsicht erfolgen.
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Osilodrostat wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Die Anwendung von Isturisa wird daher in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit moderater Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis zweimal täglich 1 mg. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis einmal täglich 1 mg abends (siehe «Pharmakokinetik»). Insbesondere während der Dosistitration wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine engmaschigere Kontrolle des Cortisolspiegels empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Osilodrostat nicht untersucht. Da der Wirkstoff jedoch nur zu einem geringen Anteil unverändert renal eliminiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), ist eine Anpassung der Startdosis bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Niereninsuffizienz müssen jedoch die Werte für freies Cortisol im Urin aufgrund einer verminderten Ausscheidung von freiem Cortisol mit dem Urin mit Vorsicht interpretiert werden.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenHypocortisolismus
Die Hemmung der Cortisol-Synthese durch Osilodrostat kann zu einem Hypocortisolismus bis hin zur manifesten Nebennierenrinden(NNR)-Insuffizienz führen. Der Cortisolspiegel muss daher in regelmässigen Abständen überwacht werden, insbesondere bei vorübergehend erhöhtem Cortisolbedarf wie z. B. bei physischem oder psychischem Stress.
Mögliche Symptome eines Hypocortisolismus sind z. B. Schwäche, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie.
Weitere mögliche Zeichen einer NNR-Insuffizienz sind Hyponatriämie, Hyperkaliämie und Hypoglykämie. Kommt es unter der Behandlung mit Isturisa zu solchen Symptomen, muss der Cortisolspiegel bestimmt und ggf. die Osilodrostat-Dosis reduziert bzw. die Therapie vorübergehend unterbrochen werden. Nach Unterbrechung der Einnahme von Isturisa kann es bei einigen Patienten zu einem anhaltenden Cortisolabfall kommen. Die Patienten sollten nach der Unterbrechung der Einnahme eng und regelmässig überwacht werden. Serumelektrolyte und Blutzucker müssen überwacht werden. Eine vorübergehende Kortikosteroid-Substitution kann erforderlich sein. Nach Abklingen der Symptome und Wiederanstieg der Cortisolspiegel kann die Behandlung mit Isturisa in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
In der pivotalen Studie wurde ein Hypocortisolismus bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet, dies insbesondere während der initialen Dosistitration sowie in Belastungssituationen. Im Allgemeinen waren die Veränderungen nach Dosisreduktion oder vorübergehender Unterbrechung der Therapie reversibel und erforderten kein dauerhaftes Absetzen von Osilodrostat.
Der Patient muss auf die möglichen Symptome eines Hypocortisolismus hingewiesen und aufgefordert werden, bei deren Auftreten einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren. Er sollte ausserdem darauf hingewiesen werden, dass in Situationen mit erhöhtem Cortisolbedarf, d.h. bei körperlicher oder psychischer Belastung, das Risiko für einen Hypocortisolismus erhöht ist.
QTc-Verlängerung
Osilodrostat verursacht eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Präklinische Daten»). Eine QT-Verlängerung geht mit dem Risiko schwerwiegender Arrhythmien einher. Insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung sollte Osilodrostat daher mit Vorsicht angewendet werden. Diese Risikofaktoren umfassen eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz), vorbestehende Arrhythmien, Sinusbradykardie und Störungen des Elektrolythaushaltes (wie insbesondere Hypokaliämie). Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern (wie z.B. Antiarrhythmika wie Amiodaron, Azol-Antimykotika oder Makrolid-Antibiotika), vor allem, wenn diese hauptsächlich über eines oder mehrere der CYP450-lsoenzyme CYP1A2, CYP2C19, CYP206 oder CYP3A4/5 metabolisiert werden (siehe «Pharmakokinetik»). Kalium-, Kalziumund Magnesiumspiegel müssen während der Behandlung mit Osilodrostat regelmässig überwacht werden. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie muss vor der Anwendung von Isturisa korrigiert werden.
Vor Beginn der Behandlung mit Isturisa, innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn und danach wie klinisch indiziert muss ein EKG durchgeführt werden. Bei Patienten mit Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren sowie bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen werden häufigere Kontrollen empfohlen. Falls die QTc-Dauer vor oder während der Behandlung einen Wert von 480 ms überschreitet, wird vor Einleitung bzw. Fortsetzung der Behandlung mit Osilodrostat eine kardiologische Untersuchung empfohlen.
ACTH-produzierende Tumore
In den klinischen Studien kam es bei einem Teil der Patienten zu einer Grössenzunahme vorbestehender Hypophysentumore. Bei anderen Patienten nahm die Grösse ihres Hypophysentumors eher ab. Über sämtliche behandelten Patienten mit Morbus Cushing blieb das Tumorvolumen im Durchschnitt während der Behandlung mit Osilodrostat unverändert.
In der supportiven Studie bei Patienten mit Cushing-Syndrom anderer Ursache wurde in einem Fall eine Grössenzunahme eines ektopen ACTH-produzierenden Tumors beobachtet.
Es kann nicht vollständig ausgeschlossen werden, dass es unter der Behandlung mit Osilodrostat zu einer Grössenzunahme solcher endokrinen Tumore kommen könnte. Bei Vorliegen nachweisbarer Adenome sollte deren Grösse daher in regelmässigen Intervallen mittels MRT überwacht werden.
Die Osilodrostat-Behandlung sollte bei Patienten abgebrochen werden, bei denen sich während der Behandlung ein mittels MRT nachgewiesener invasiver kortikotropher Tumor entwickelt.
Gleichzeitige Anwendung starker Enzyminhibitoren oder -induktoren
Vorsicht und engmaschigere Kontrollen sind geboten, wenn während der Behandlung mit Osilodrostat eine gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln aufgenommen oder beendet wird, die mehrere Enzyme stark inhibieren oder induzieren (siehe «Interaktionen»). Dies kann Auswirkungen auf die Osilodrostat-Exposition haben: Als Folge kann ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse (wegen der Möglichkeit einer erhöhten Exposition) oder eine verringerte Wirksamkeit (wegen der Möglichkeit einer verringerten Exposition) bestehen.
Patientinnen im gebärfähigen Alter
Eine Normalisierung des Cortisolspiegels im Rahmen der Therapie mit Osilodrostat kann bei Patientinnen mit Cushing-Syndrom zu einer Verbesserung der (zuvor eingeschränkten) Fertilität führen. Osilodrostat kann den Foetus schädigen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit Isturisa eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Isturisa sowie nach Beendigung der Behandlung bis zum Ende des jeweiligen Menstruationszyklus eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anzuwenden. Falls die Patientin während der Einnahme von Osilodrostat schwanger wird bzw. wenn Isturisa während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin auf die möglichen Risiken für den Foetus hingewiesen werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Einfluss auf den Testosteronspiegel
Die Hemmung von CYP11B1 durch Osilodrostat geht mit einer Akkumulation von Vorläufern der Nebennierensteroide und einem Anstieg des Testosteronspiegels einher. In einer klinischen Studie stieg der mittlere Testosteronspiegel bei weiblichen Patienten unter der Behandlung mit Osilodrostat bis über die Obergrenze des Normbereichs hinaus an. Dieser Anstieg war reversibel, wenn die Behandlung unterbrochen wurde. Bei einem Teil der Patientinnen ging der Testosteronanstieg mit leichten bis moderaten Fällen von Hirsutismus oder Akne einher.
Einfluss auf die Östrogenspiegel
Osilodrostat führt auch zu einer Erhöhung der Östrogenspiegel. Eine Begünstigung der Progredienz vorbestehender östrogenabhängiger Tumoren kann nicht ausgeschlossen werden, auch wenn die Plasmakonzentrationen im Allgemeinen innerhalb des altersentsprechenden Normbereiches verblieben. Patientinnen mit einem Mamma- oder Endometriumkarzinom in der Anamnese sollten daher vorsichtshalber möglichst nicht mit Osilodrostat behandelt werden.
Populationen, die in klinischen Studien nicht untersucht wurden:
§nicht ausreichend eingestellte arterielle Hypertonie
§unzureichend eingestellter Diabetes mellitus
§Hypo- oder Hyperthyreose
§schwere kardiovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese
§moderate oder schwere Niereninsuffizienz
Anwendung anderer Arzneimittel zur Therapie des Cushing-Syndroms
Eine Kombination von Osilodrostat mit anderen in der Therapie des endogenen Hypercortisolismus eingesetzten Arzneimitteln wurde nicht untersucht. Von einer Kombination mit Pasireotid oder Ketoconazol wird aufgrund des erhöhten Risikos für eine QT-Verlängerung (siehe oben) abgeraten. Bei einer Therapieumstellung von Pasireotid oder Ketoconazol auf Osilodrostat sollte eine Auswaschphase eingehalten werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Osilodrostat
Osilodrostat wird durch mehrere Enzyme einschliesslich CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6 und UDP Glucuronosyltransferasen metabolisiert, allerdings wurden nicht alle beteiligten Enzyme identifiziert. Wahrscheinlich trägt kein einzelnes Enzym mehr als 25% zur Gesamt-Clearance bei. Osilodrostat zeigte eine hohe intrinsische Permeabilität. Allerdings könnte eine Induktion oder Inhibition von mehreren der beteiligten Enzyme zu einer relevanten Reduktion oder Erhöhung der Plasmakonzentration von Osilodrostat führen. Es wird empfohlen das klinische Ansprechen zu überprüfen und gegebenenfalls die Dosis anzupassen, wenn Komedikationen (insbesondere starke CYP450-Inhibitoren oder starke unspezifische Enzyminduktoren, wie Rifampicin oder Phenobarbital) während der Behandlung mit Osilodrostat eingeführt oder abgesetzt werden.
Das Potenzial für klinische Interaktionen mit Komedikationen, die Transporter oder einzelne CYP- oder UGT-Enzyme hemmen, ist wahrscheinlich gering. Dies wurde aber nicht in klinischen Interaktionsstudien untersucht.
Wirkung von Osilodrostat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
In-vitro-Studien
In vitro zeigte Osilodrostat eine hemmende Wirkung auf CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und eine mögliche, offensichtlich zeitabhängige Hemmung von CYP2C19.
Basierend auf in-vitro-Daten besteht ein Potenzial für Osilodrostat, die Enzyme CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 zu induzieren, jedoch wird, basierend auf den systemischen Konzentrationen von Osilodrostat beim Menschen, keine klinische Induktion dieser CYP-Enzyme erwartet. Es kann aber nicht ausgeschlossen werden, dass Osilodrostat die Exposition sensitiver Substrate dieser Enzyme beeinflussen kann.
Invitro-Daten zu Osilodrostat und seinem Hauptmetaboliten M34.5 deuten auf ein inhibitorisches Potenzial auf OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 und MATE1 hin. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Osilodrostat die Exposition sensitiver Substrate dieser Transporter beeinflussen kann. Invitro-Daten legen nahe, dass weder Osilodrostat noch sein Hauptmetabolit M34.5 die folgenden Enzyme und Transportsysteme in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, Pgp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 und MATE2-K.
Klinische Daten
In einer Studie an gesunden Probanden (n=20), denen eine Einzeldosis Osilodrostat (50 mg) und ein Arzneimittelcocktail verabreicht wurden, erwies sich Osilodrostat als schwacher Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4/5, schwacher bis moderater Inhibitor von CYP2C19 und moderater Inhibitor von CYP1A2. Osilodrostat sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn es zusammen mit CYP1A2- und CYP2C19-Substraten mit geringer therapeutischer Breite wie Theophyllin, Tizanidin und S-Mephenytoin verabreicht wird.
In einer Studie an Probandinnen (n=24) wurden keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet, wenn ein orales Kontrazeptivum (mit 0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel) gemeinsam mit Osilodrostat (30 mg zweimal täglich über 12 Tage) verabreicht wurde.
Pharmakodynamische Interaktionen
Die gleichzeitige Verabreichung von Osilodrostat mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, kann zu einem erhöhten Risiko für QT-Veränderungen führen. Insbesondere sollte Osilodrostat nicht zusammen mit Clarithromycin angewendet werden, da dieser Wirkstoff ein relevantes Risiko für eine QT-Verlängerung aufweist und ausserdem den Metabolismus von Osilodrostat hemmen kann.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden Daten von schwangeren Frauen. In Studien zur Reproduktionstoxikologie an Kaninchen und Ratten führte die orale Verabreichung von Osilodrostat während der Organogenese zu Embryotoxizität, Foetotoxizität und Teratogenität bei für das Muttertier toxischen Expositionen, die (basierend auf der AUC) 9- bzw. 86-mal höher waren als jene unter der für den Menschen empfohlenen maximalen Dosis von 30 mg zweimal täglich (siehe «Präklinische Daten»).
Da das potenzielle Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, sollte Isturisa während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
Wenn Isturisa während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme schwanger wird, muss sie auf die möglichen Risiken für den Foeten hingewiesen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Osilodrostat in die Muttermilch übertritt. Über einen möglichen Einfluss von Osilodrostat auf die Milchproduktion oder auf das gestillte Kind liegen ebenfalls keine Daten vor. Da ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, wird das Stillen während der Behandlung und bis eine Woche nach Beendigung der Behandlung mit Isturisa nicht empfohlen.
Patientinnen im gebärfähigen Alter
Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit Isturisa eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen auf ein mögliches Risiko für den sich entwickelnden Foeten hingewiesen werden. Sexuell aktive Frauen müssen während der Anwendung von Isturisa sowie nach Beendigung der Behandlung bis zum Ende des jeweiligen Menstruationszyklus (mindestens jedoch für eine Woche) eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode (d.h. eine Methode, die zu einer Schwangerschaftsrate von <1% führt) anwenden.
Fertilität
Es liegen keine Daten über eine mögliche Beeinflussung der Fertilität durch Osilodrostat beim Menschen vor. In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung an Ratten lag der NOAEL beim 8- bis 73-Fachen der humantherapeutischen Exposition (AUC) (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEntsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Unter der Anwendung von Osilodrostat wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Kopfschmerzen und Übelkeit berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen könnten. Es sollte daher bekannt sein, wie der Patient auf Isturisa reagiert, bevor er ein Fahrzeug steuert oder Maschinen bedient.
Unerwünschte WirkungenInsgesamt 210 Patienten mit Morbus Cushing wurden in den Phase-III-Zulassungsstudien (C2301 und C2302) mit Osilodrostat behandelt.
Die häufigsten in den Phase-III-Zulassungsstudien (C2301 und C2302) mit Isturisa gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW, Inzidenz ≥ 10%) waren Nebenniereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Ermüdung, Ödeme, Erbrechen, Übelkeit, reduzierter Appetit, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Hypotonie, Hypertension Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, periphere Ödeme, Erhöhung des kortikotropen Hormons (ACTH), Tachykardie und Testosteronanstieg.
Das Sicherheitsprofil von Isturisa war im Allgemeinen bei allen Arten des Cushing-Syndroms, die in klinischen Studien untersucht wurden, gleich.
Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, welche in klinischen Studien (C2301 und C2302) berichtet wurden, nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien beruhen auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt: Neutropenie inkl. febriler Neutropenie
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig: NNR-Insuffizienz (54%), ACTH im Blut erhöht (20%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: reduzierter Appetit (40%), Hypokaliämie (14%)
Häufig: Hyponatriämie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (37%), Schwindel (22%)
Häufig: Synkope
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Tachykardie (14%)
Häufig: verlängerte QT-Dauer im EKG
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie (18%)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (45%), Erbrechen (25%), Diarrhoe (22%), Abdominalschmerzen (21%)
Erkrankungen der Leber und der Galle
Häufig: Transaminasenerhöhung, Erhöhung der γ-GT
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Akne (14%), bei Frauen: Hirsutismus (11%), Ausschlag (17%),
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgien (48%), Myalgien (29%)
Reproduktionssystem und Brust
Sehr häufig: Testosteronanstieg (23%; siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Häufig: Anstieg von Estradiol und/oder Estron
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (49%), Ödeme (22%)
Häufig: Unwohlsein
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die CYP11B1-Inhibition durch Osilodrostat ist mit einer Akkumulation adrenaler Steroidvorstufen und einer Erhöhung des Testosteronspiegels assoziiert. In einer klinischen Studie zu Osilodrostat stieg der mittlere Testosteronspiegel bei Patientinnen, bei denen dieser zu Studienbeginn im oberen Teil des Normbereichs lag, auf einen Wert oberhalb der Obergrenze des Normbereichs an. Nach Unterbrechung der Behandlung gingen die Anstiege zurück. Der Anstieg des Testosteronspiegels war in einer Subgruppe von Patientinnen mit leichten bis mässig stark ausgeprägten Fällen von Hirsutismus oder Akne verbunden.
Bei manchen der in den klinischen Studien mit Osilodrostat behandelten Patienten mit Cushing-Syndrom wurden ACTH-Werte beobachtet, die oberhalb des 10-Fachen der Obergrenze des Normbereichs lagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diese können mit Cortisolwerten unterhalb der Untergrenze des Normbereichs assoziiert sein.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEine Überdosierung kann zu schwerem Hypocortisolismus führen.
Anzeichen und Symptome
Symptome, die auf einen Hypocortisolismus hindeuten, können Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Hypotonie, Abdominalschmerzen, Appetitlosigkeit, Schwindel und Synkopen sein.
Behandlung
Im Falle einer vermuteten Osilodrostat-Überdosierung sollte der Cortisolspiegel überprüft und ggf. eine Kortikosteroid-Substitution eingeleitet werden. Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden, bis sich der Zustand stabilisiert hat. Dies schliesst insbesondere eine Überwachung von QT-Intervall, Blutdruck, Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt sowie Blutglucose ein.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
H02CA02
Wirkungsmechanismus
Osilodrostat ist ein Hemmer der 11beta-Hydroxylase (CYP11B1), welche den letzten Schritt der Cortisolbiosynthese in der Nebennierenrinde katalysiert. Es hemmt dadurch die Cortisolsynthese.
Pharmakodynamik
In einer V79-4-Lungenzelllinie des chinesischen Hamsters, die menschliches CYP11B1, Adrenodoxin und Adrenodoxin-Reduktase überexprimiert, hemmte Osilodrostat die Aktivität des menschlichen CYP11B1 dosisabhängig mit IC50-Werten von 2,5 ± 0,1 microM (n=4).
Die Hemmung der Cortisol-Biosynthese in der Nebennierenrinde geht mit einem Anstieg von Hormonvorstufen wie dem 11-Desoxycortisol und 11-Desoxycorticosteron einher. Bei Morbus Cushing wird zudem ein Anstieg der ACTH-Freisetzung beobachtet, der zu einem entsprechenden Anstieg der Konzentrationen von Sexualsteroiden führen kann.
Sicherheitspharmakologie
Eine QT-Studie an 86 männlichen und weiblichen gesunden Probanden ergab eine maximale Verlängerung des mittleren Placebo-korrigierten QTcF-Intervalls um 1,73 ms (90% CI: 0,15; 3,31) bei einer Dosis von 10 mg sowie um 25,38 ms (90% CI: 23,53; 27,22) bei einer supratherapeutischen Dosis von 150 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aus den Daten einer populationskinetischen Analyse wurde die QTcF-Verlängerung unter der höchsten empfohlenen Dosis von 30 mg auf durchschnittlich 5.3 ms (90% CI: 4.1; 6.4) geschätzt.
Klinische Wirksamkeit
Phase-III-Studien (Studie C2301 und C2302) bei Morbus Cushing
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Osilodrostat bei erwachsenen Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom wurden in zwei multizentrischen Phase-III-Studien untersucht (Studie C2301 und C2302).
Studie C2301 ist eine randomisierte Entzugsstudie (randomised withdrawal, RW). Studie C2302 ist eine doppelblinde, randomisierte Studie zu Osilodrostat im Vergleich zu Placebo.
Studie C2301
Die Studie C2301 begann mit einer 26-wöchigen einarmigen, offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat. Danach wurden Patienten, welche die Randomisierungskriterien erfüllten, in einer 8-wöchigen doppelblinden Withdrawal-Phase im Verhältnis 1:1 zu Osilodrostat oder Placebo randomisiert. Dem schloss sich eine weitere 14-wöchige offene Behandlungsphase mit Osilodrostat an.
Patienten, bei denen weiterhin ein klinischer Nutzen unter Osilodrostat bestand, konnten in einer offenen, unkontrollierten Verlängerungsphase weiter teilnehmen bis der letzte Patient Woche 72 erreichte.
Eingeschlossen wurden Patienten mit bestätigter hypophysärer Ursache des Hypercortisolismus und einem mittleren freien Cortisol im Urin (mUFC, basierend auf dem Mittelwert aus drei 24-Stunden-Sammelurin-Proben) von mindestens dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normwerts (ULN=138 nmol/24h).
Insgesamt wurden 137 erwachsene Patienten in die Studie aufgenommen. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 41,2 Jahren, 77% waren Frauen. Bei 96% der Patienten war der Morbus Cushing bereits vorbehandelt; bei 88% war ein chirurgischer Eingriff, bei 75% eine medikamentöse Behandlung erfolgt. Der mUFC-Ausgangsspiegel lag im Mittel bei 1‘006,0 nmol/24h (7 x ULN) und im Median bei 476,4 nmol/24 h (3,5 x ULN). Relevante Komorbiditäten waren Hypertonie (68%), Adipositas (30%), Diabetes mellitus (22%) und Osteoporose (28%).
Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 2 mg zweimal täglich (BID) Osilodrostat, die während der ersten 12 Wochen schrittweise erhöht werden konnte bis auf maximal 30 mg BID. Randomisiert werden für die Withdrawal-Phase konnten alle Patienten, die in Woche 24 ein mUFC≤ULN aufwiesen und die während Woche 13-24 keine weitere Dosiserhöhung benötigt hatten. 71 Patienten wurden randomisiert (Osilodrostat n=36; Placebo n=35). Dabei wurde stratifiziert nach der in Woche 24 applizierten Dosis (≤5 mg BID vs. >5 mg BID) sowie einer Radiotherapie der Hypophyse in der Anamnese. Patienten, die in Woche 24 nicht die Kriterien für die Randomisierung erfüllten (n=47), setzten die offene Behandlung mit Osilodrostat fort. 19 Patienten brachen die Studie vor Woche 26 ab. 113 Patienten schlossen die Studie bis Woche 48 ab, und 106 Patienten wurden in die Verlängerungsphase aufgenommen. Weitere 8 Patienten brachen die Studie zwischen Woche 48 und Woche 72 ab.
Primärendpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen auf die Behandlung („complete response“) am Ende der 8-wöchigen doppelblinden Studienphase. Ein vollständiges Ansprechen setzte ein mUFC≤ULN in Woche 34 voraus. Patienten, deren Dosis während der randomisierten Entzugsphase erhöht wurde oder welche die Studie während der doppelblinden Phase abgebrochen hatten, wurden als Non-Responder klassifiziert.
Haupt-Sekundärendpunkt war die Bewertung der Ansprechrate in Woche 24. Das vollständige Ansprechen war hier definiert als mUFC≤ULN, wobei die Osilodrostat-Dosis nach Woche 12 nicht mehr weiter erhöht worden sein durfte. Patienten, für die in Woche 24 kein mUFC-Wert vorlag, galten als Non-Responder.
Ergebnisse
Die Studie C2301 erreichte ihren primären Endpunkt und den Haupt-Sekundärendpunkt.
Im Primärendpunkt fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Osilodrostat gegenüber Placebo. Die vollständige Ansprechrate lag unter Osilodrostat bei 86,1%, unter Placebo bei 29,4% (OR 13,7; 95%-CI 3,7; 53,4).
Für den Haupt-Sekundärendpunkt wurde als Wirksamkeitskriterium eine „complete response“ von ≥30% verlangt. Dieses Kriterium war erfüllt, die Ansprechrate lag bei 52,6% (95% CI 43,9%; 61,1%).
Die Analysen ausserhalb des primären und des Haupt-Sekundärendpunktes sowie zur Langzeitwirksamkeit wurden ohne Kontrollgruppe und ohne statistische Hypothesen in einem abnehmenden Patientenkollektiv durchgeführt und sind deshalb ausschliesslich deskriptiv. Die vollständige Ansprechrate nach 48 Wochen lag bei 66,4% (95% CI 57,9%; 74,3%), die vollständige Ansprechrate nach 72 Wochen lag bei 62,8% (95% CI 54,1%; 70,9%).
Die Wirkung von Osilodrostat auf das mUFC trat rasch ein; die mittlere Zeitdauer bis zum ersten Unterschreiten des ULN betrug 41 Tage. Die während der 12-wöchigen Dosistitration erreichte Suppression des mUFC konnte bei den Patienten, die nicht vorzeitig aus der Studie ausgeschieden waren, über den gesamten 72-wöchigen Beobachtungszeitraum aufrechterhalten werden.
Blutdruck, Körpergewicht und metabolische Parameter (z. B. Nüchternglukose) zeigten unter der Behandlung mit Osilodrostat ebenfalls eine Verbesserung, welche in der Regel während der gesamten Beobachtungsdauer aufrechterhalten werden konnte.
Auch die typischen körperlichen Merkmale des Morbus Cushing sowie eine eventuelle Depression besserten sich unter der Behandlung mit Osilodrostat. Die Befunde im Cushing-QoL-Test zeigten ebenfalls eine Verbesserung, welche über die gesamte Beobachtungsdauer anhielt.
In der pivotalen Studie lag die durchschnittliche mediane Dosis bei 7,4 (25.-75. Perzentil: 3,5-13,6) mg/Tag, die durchschnittliche mittlere Dosis (SD) lag bei 9,7 (8,13) mg/Tag.
Studie C2302
Die Studie C2302 war eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 74 erwachsenen Patienten (von denen 73 behandelt wurden) mit Morbus Cushing (MC). Die Studie bestand aus einer Hauptphase mit 12 Wochen doppelblinder, placebokontrollierter Behandlung, gefolgt von einer 36-wöchigen offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat.
Eingeschlossen wurden Patienten mit bestätigter hypophysärer Ursache des Hypercortisolismus und einem mittleren freien Cortisol im Urin (mUFC, basierend auf dem Mittelwert aus drei 24-Stunden-Sammelurin-Proben) von mindestens dem 1,3-Fachen der Obergrenze des Normwerts (ULN=138 nmol/24h).
Das mittlere Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 41,2 Jahre, 83,6% waren Frauen. Insgesamt waren 87,7% der Patienten vor Beginn der Studie operiert worden, und 12,3% der Patienten hatten vor Studienbeginn eine Strahlentherapie erhalten. In der Anamnese der teilnehmenden Patienten wurden folgende relevante Komorbiditäten angegeben: Bluthochdruck (61,6%), Adipositas (13,7%), Diabetes mellitus (11,0%), Hypothyreose (20,5%) und Osteoporose (26,0 %). Der Medianwert bzw. der Mittelwert der mUFC-Ausgangswerte lagen bei jeweils 340,3 nmol/24h (2,5 x ULN) bzw. 431,7 nmol/24h (3 x ULN).
Zu Beginn der Studie wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 2:1 entweder einer Behandlung mit Osilodrostat, 2 mg zweimal täglich (BID), oder Placebo zugeordnet. Die Dosis konnte in 3wöchigen Abständen schrittweise bis auf 20 mg BID erhöht werden. Am Ende der 12wöchigen randomisierten Doppelblindphase wurden alle Patienten offen mit Osilodrostat behandelt. Die Anfangsdosis betrug 2 mg BID. Patienten, welche während der 12-wöchigen doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase eine Tagesdosis von < 2 mg BID erhielten, wurden unabhängig von der Behandlung mit ihrer letzten Dosis aus Phase 1 weiterbehandelt.
Das primäre Studienziel war der Vergleich des Anteils mit vollständigem Ansprechen am Ende der 12-wöchigen placebokontrollierten Phase (mUFC<ULN) zwischen den Patienten, die mit Osilodrostat behandelt wurden, und denen unter Placebo. Patienten, welche die randomisierte Behandlung abbrachen oder die Studie während des placebokontrollierten Zeitraums abbrachen, wurden als Non-Responder eingestuft.
Der Haupt-Sekundärendpunkt war die Bewertung des Anteils an mit Osilodrostat behandelten Patienten mit vollständigem Ansprechen in beiden Armen kombiniert in Woche 36 (mUFC<ULN). Dosisreduzierungen und vorübergehende Dosisunterbrechungen aus Sicherheitsgründen schlossen nicht aus, dass Patienten für den Haupt-Sekundärendpunkt als Patienten mit vollständigem Ansprechen gezählt wurden.
Ergebnisse
In Studie C2302 wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen am Ende des 12-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums) erreicht.
Im Primärendpunkt fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Osilodrostat gegenüber Placebo. Die vollständige Ansprechrate lag unter Osilodrostat bei 77,1%, unter Placebo bei 8% (OR 43.4; 95%-CI 7.1; 343.2).
Der Anteil der mit Osilodrostat in beiden Armen kombiniert behandelten Patienten mit vollständiger Ansprechrate (mUFC< ULN) in Woche 36 lag bei 80,9% (95% CI 69,9; 89,1).
Insgesamt ging die mUFC während der Behandlung mit Osilodrostat kontinuierlich zurück.
In der Studie C2302 lag die durchschnittliche mediane Dosis bei 4,6 (25.-75. Perzentil: 3,7-9,2) mg/Tag, die durchschnittliche mittlere Dosis (SD) lag bei 8,8 (9,73) mg/Tag.
Studie bei einem Cushing-Syndrom anderer Ursache
Die Wirksamkeit von Osilodrostat wurde auch in einer offenen, unkontrollierten Studie (C1201) an 9 erwachsenen japanischen Patienten mit anderen Ursachen eines Cushing-Syndroms (NNR-Adenom, ACTH-unabhängige makronoduläre Nebennierenhyperplasie oder ektopisches ACTH-Syndrom) untersucht. In Woche 12 (deskriptiver sekundärer Endpunkt ohne statistische Hypothese) wurde bei 6/9 Patienten (66.7%) ein vollständiges Ansprechen (mUFC≤ULN) sowie bei 1/9 Patienten (11.1%) ein partielles Ansprechen (Abnahme des mUFC um ≥50%) beobachtet. In dieser Studie lag die durchschnittliche benötigte mediane Dosis bei 2.1 mg pro Tag (Bereich 1.3-7.5 mg pro Tag).Nach Woche 12 nahmen 3 Patienten weiterhin an der Studie C1201 teil. Somit war die Langzeitexposition begrenzt.
PharmakokinetikAbsorption
Osilodrostat wird schnell resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen werden nach ca. 1 Stunde beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt, es wird aber davon ausgegangen, dass die orale Resorption beim Menschen hoch ist. Es wurde keine klinisch relevante Akkumulation oder Autoinduktion beobachtet.
Verabreichung einer oralen 30-mg-Einzeldosis Isturisa Filmtabletten mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der AUC um 11% bzw. der Cmax um 21%. Die mediane Tmax verlängerte sich von 1 auf 2,5 Stunden. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
Distribution
Das mediane scheinbare Verteilungsvolumen von Osilodrostat beträgt ca. 100 l. Die Proteinbindung ist gering (36,4%). Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis von Osilodrostat beträgt 0,85.
Metabolismus
Mehrere CYP-Enzyme und UDP-Glucuronosyltransferasen tragen zum Osilodrostat-Stoffwechsel bei, wobei keines dieser Enzyme alleine mehr als 25% zur Gesamt-Clearance beiträgt. Die wichtigsten an der Metabolisierung von Osilodrostat beteiligten CYP-Enzyme sind CYP3A4, 2B6 und 2D6. Der Gesamtbeitrag von CYP lag bei 26%, der Gesamtbeitrag von UGT bei 19%, und die nicht CYP- und nicht UGT-vermittelte Metabolisierung trug zu ~50% zur Gesamt-Clearance bei. Es wird nicht erwartet, dass die Metaboliten zur pharmakologischen Wirkung von Osilodrostat beitragen.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Osilodrostat beträgt etwa 4 Stunden.
In einer ADME-Studie wurde der Grossteil der Radioaktivitätsdosis (Mittelwert: 90,6% der verabreichten Dosis) im Urin und nur 1,58% der Dosis im Stuhl ausgeschieden. Der Grossteil der Radioaktivität im Urin (80%) wurde in Form von 13 Metaboliten ausgeschieden. Die drei Hauptmetaboliten im Urin waren M16.5, M22 (ein M34.5-Glucuronid) und M24.9 mit 17%, 13% bzw. 11% der Dosis. Die Bildung des Hauptmetaboliten im Urin, M16.5 (direktes N-Glucuronid), wurde durch UGT1A4, 2B7 und 2B10 katalysiert. Weniger als 1% der Dosis wurde als M34.5 (dioxygeniertes Osilodrostat) über den Urin ausgeschieden, während 13% der Dosis als M22 identifiziert wurden. Die Bildung von M34.5 erfolgte nicht CYP-vermittelt. Der geringe Prozentsatz der im Urin als unverändertes Osilodrostat ausgeschiedenen Dosis (5,2%) deutet darauf hin, dass der Stoffwechsel der wichtigste Clearance-Pfad beim Menschen ist.
Linearität / Nicht Linearität
Die Exposition (AUCinf und Cmax) nimmt innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs von 2-30 mg leicht überproportional zu.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Das Alter hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Osilodrostat-Exposition.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Osilodrostat wurde ausschliesslich bei Erwachsenen untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Die AUCinf für Osilodrostat war bei Probanden mit moderat oder schwer eingeschränkter Leberfunktion auf das 1,44-Fache bzw. das 2,66-Fache erhöht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Osilodrostat bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion war mit jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar.
Nierenfunktionsstörungen
Die Osilodrostat-Exposition war bei Probanden mit normaler und stark eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) vergleichbar. Daher wurde keine Studie an Patienten mit leichter oder moderater Niereninsuffizienz durchgeführt (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
Ethnizität
Die relative Bioverfügbarkeit war bei asiatischen Patienten ~20% höher, gleichzeitig war im Vergleich zu anderen Ethnien auch die Cmax erhöht und die Tmax verlängert.
Präklinische DatenSicherheitspharmakologie
Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie an Ratten zeigten bei bis zu 5 mg/kg (das 10-Fache der maximalen freien Cmax des Menschen bei 30 mg zweimal täglich) keine relevanten Auswirkungen auf das zentrale Nerven- und das Atemsystem.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen), Mäusen (bis zu 13 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) waren die Leber, die weiblichen Fortpflanzungsorgane und die Nebenniere primäre Zielorgane der Osilodrostattoxizität.
Hepatozelluläre Hypertrophie (reversibel) und zytoplasmatische Vakuolisierung (teilweise reversibel) wurden in der Leber von Ratten und Mäusen beobachtet. In Ratten (jedoch nicht in Mäusen oder Hunden) wurden Schilddrüsenhypertrophie/-hyperplasie oder eine Zunahme des Organgewichts beobachtet. Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane waren: follikuläre Degeneration oder prominente Gelbkörper im Eierstock mit Zyklusanomalien (reversibel), Atrophie der Gebärmutter (reversibel) und erhöhtes Eierstockgewicht und vermindertes Gebärmuttergewicht (nicht reversibel) bei Mäusen. Beim Rüden wurden erniedrigte Prostatagewichte (irreversibel) beobachtet. In der Nebennierenrinde wurden Hypertrophie und Vakuolisierung in der Zona fasciculata bei Ratten sowie Atrophie (reversibel) und Vakuolisierung (irreversibel) der Zona glomerulosa bei Hunden beobachtet. Nebennierenveränderungen bei Mäusen waren auf Gewichtszunahmen bei weiblichen Tieren beschränkt. Basierend auf den Langzeitstudien betrug der NOAEL 2 mg/kg/Tag bei Ratten (basierend auf einer 26-wöchigen Studie) und 10 mg/kg/Tag bei Hunden (basierend auf einer 39-wöchigen Studie), was dem 4- bzw. 15-Fachen der erwarteten AUC bei Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von zweimal täglich 30 mg entspricht.
Mutagenität
Basierend auf der Gesamtheit der Daten aus den Genotoxizitätstests in vitro und in vivo ist Osilodrostat nicht als genotoxisch einzustufen.
Karzinogenität
Karzinogenitätsstudien wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulärem Adenom/Karzinom trat bei Ratten und Mäusen in niedrigeren Dosen bei männlichen als bei weiblichen Tieren auf (≥10 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten gegenüber 30 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten und ≥3 mg/kg/Tag nur bei männlichen Mäusen). Neoplastische Veränderungen der Schilddrüse (follikuläres Adenom und Karzinom) wurden bei männlichen Ratten beobachtet, aber nicht bei weiblichen Ratten und männlichen oder weiblichen Mäusen. Die Ergebnisse sind wahrscheinlich nagetierspezifisch und werden als für den Menschen nicht relevant betrachtet.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten trat bei Dosierungen von ≥5 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie erhöhte Fruchtwassermenge auf. Eine erhöhte Zahl abgestorbener Embryonen und Foeten, eine verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten, ein vermindertes Gewicht der Foeten, äussere Missbildungen sowie viszerale und skelettale Variationen der Foeten traten bei Dosierungen von 50 mg/kg/Tag auf. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für maternale und embryofoetale Toxizität wurde als 0,5 bzw. 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,5 und 9-fach jene war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
Bei Kaninchen traten bei Dosierungen von 10 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie embryofoetale Toxizität (erhöhte Resorption und verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten) auf. Der NOAEL für maternale und embryofoetale Toxizität wurde als 3 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,6-fach jene war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden Dystokien und verzögerte Geburten bei weiblichen Ratten bei 20 mg/kg/Tag beobachtet. Nach dem Absetzen vom Muttertier zeigten die männlichen Jungtiere bei 5 mg/kg/Tag ein leicht reduziertes Körpergewicht und eine geringgradig verminderte Nahrungsaufnahme. Ansonsten wurden bei den Nachkommen keine Effekte auf die Verhaltens-, Entwicklungs- oder Fortpflanzungsparameter der Tiere festgestellt. Der NOAEL für die Muttertiere und den Nachwuchs wurde als 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 10-fach jene war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
Fertilität
Bei Tieren zeigte eine Studie zur Fruchtbarkeit und frühen embryonalen Entwicklung an Ratten Östrogenzyklusanomalien, eine Verlängerung der Zeit bis zur Paarung, verminderte Paarungs- und Fruchtbarkeitsindizes, eine verminderte Trächtigkeitsrate und eine verminderte Anzahl von Gelbkörpern, Implantationen und lebensfähigen Embryonen bei den wenigen Weibchen, die sich bei 50 mg/kg/Tag erfolgreich paarten. Der NOAEL für die Fortpflanzungsleistung bei Weibchen wurde als 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (AUC) das 8-Fache der maximalen humantherapeutischen Exposition betrug. Die Fertilität und Fortpflanzungsleistung männlicher Ratten wurde bei Dosierungen bis zu 50 mg/kg/Tag (dem 73-Fachen der maximalen humantherapeutischen Exposition basierend auf AUC) nicht beeinträchtigt.
Toxizität in juvenilen Tieren
Eine Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten, welche eine 4-wöchige Dosierungsphase (von Tag 28 bis 55 nach der Geburt) sowie eine anschliessende 6-wöchige Erholungszeit umfasste, zeigte reversible Verringerungen der Körpergewichtszunahme bei den männlichen Tieren und Erhöhungen der Körpergewichtszunahme bei den Weibchen. Reversible klinische Pathologiebefunde sowie Organgewichtsveränderungen und mikroskopische Veränderungen in der Leber, Nebenniere und den Geschlechtsorganen wurden bei 50 mg/kg/Tag beobachtet (also in ähnlichen Zielorganen wie in erwachsenen Ratten). Verzögerte sexuelle Reifung wurde ebenfalls bei beiden Geschlechtern bei 50 mg/kg/Tag festgestellt (beim Männchen möglicherweise auch erniedrigte Testosteronspiegel), allerdings ohne Auswirkungen auf die Fortpflanzung. Es gab keine Auswirkungen auf das Wachstum der Röhrenknochen oder das Verhalten. Der NOAEL lag bei 5 mg/kg/Tag.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
PackungenIsturisa 1 mg: Packungen zu 60 Filmtabletten (A)
Isturisa 5 mg: Packungen zu 60 Filmtabletten (A)
Isturisa 10 mg: Packungen zu 60 Filmtabletten (A)
ZulassungsinhaberinRECORDATI AG, 6340 Baar
Stand der InformationOktober 2024
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