Pharmakokinetik

Absorption
Bei Daptomycin in Dosen von 4 bis 12 mg/kg als tägliche Einzeldosis in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen ist die Pharmakokinetik von Daptomycin in gesunden Probanden allgemein linear (Dosis-proportional) und zeitunabhängig. Steady-State-Konzentrationen stellen sich nach der dritten täglichen Dosis ein.
Bei einer Verabreichung als 2-minütige intravenöse Injektion im zugelassenen Dosierungsbereich von 4 bis 6 mg/kg zeigte Daptomycin bei gesunden Probanden eine Pharmakokinetik, die zur Dosis proportional war.
Die mittlere maximale Konzentration (Cmax), die nach einer Einzeldosis von 6 mg/kg Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion erreicht wurde, betrug 94.7 (±22.6) µg/ml, während die mittlere maximale Konzentration (Cmax) nach einer Einzeldosis von 6 mg/kg Daptomycin als 30-minütige Infusion 88.4 (±12.4) µg/ml betrug. Bei gesunden Probanden wurden nach der Gabe von Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion oder als 30-minütige intravenöse Infusion vergleichbare Werte (AUC und Cmax) ermittelt.
Tierversuche haben gezeigt, dass Daptomycin nach oraler Anwendung nicht in signifikantem Ausmass resorbiert wird.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Daptomycin im Steady-state bei gesunden erwachsenen Probanden betrug ungefähr 0.1 l/kg und war Dosis-unabhängig. Tierversuchsstudien zur Gewebeverteilung bei Ratten haben ergeben, dass sich Daptomycin nach Einzel- und Mehrfachgabe in geringerem Mass die Bluthirnschranke sowie die Plazentaschranke passiert.
Daptomycin wird konzentrationsunabhängig und reversibel an menschliche Plasmaproteine (mittlerer Bindungsbereich von 90 bis 93%) gebunden. Die Bindung an Serumproteine hatte einen Trend zu tieferen Werten (mittlerer Bindungsbereich von 84 bis 88%) bei Probanden mit signifikanter Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min oder unter Dialyse).
Die Proteinbindung von Daptomycin bei Probanden mit leichter bis mässig starker Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B) war ähnlich mit derjenigen bei gesunden erwachsenen Probanden.
Metabolismus
In in-vitro-Studien wurde Daptomycin nicht über menschliche Lebermikrosomen metabolisiert.
In-vitro Studien mit humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass Daptomycin die Aktivität der folgenden humanen Cytochrom P450 Isoformen weder hemmt noch induziert: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus der Arzneimittel hemmt oder induziert, die durch das P450 System metabolisiert werden.
Nach Infusion von 14C-Daptomycin in gesunden Erwachsenen war die Radioaktivität im Plasma ähnlich der mittels mikrobiologischen Tests bestimmten Konzentration. Inaktive Metaboliten wurden im Urin gefunden, bestimmt mittels der Differenz in den Konzentrationen der totalen Radioaktivität und den mikrobiologisch aktiven Konzentrationen. In einer separaten Studie wurden keine Metaboliten im Plasma gefunden, und geringfügige Mengen von drei oxidativen Metaboliten und von einem nicht-identifizierten Stoff wurden im Urin gefunden. Der Ort dieser Metabolisierung wurde nicht ermittelt.
Elimination
Daptomycin wird vorwiegend renal ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Daptomycin besitzt keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Daptomycin beim Menschen. Entsprechend scheint eine nur minimale bis keine aktive tubuläre Sekretion von Daptomycin zu erfolgen.
Nach intravenöser Anwendung liegt die Plasma-Clearance von Daptomycin bei ungefähr 7 bis 9 ml/h/kg, die renale Clearance bei 4 bis 7 ml/h/kg.
In einer Massenbilanzuntersuchung mit radioaktiv markiertem Daptomycin lag die Widerfindung im Urin hinsichtlich der Gesamtradioaktivität bei 78% der verabreichten Dosis, während die Widerfindung von unverändertem Daptomycin im Urin etwa 52% der Dosis betrug. Ungefähr 6% der Dosis bezogen auf die Gesamtradioaktivität wurde mit den Fäzes ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 10 Probanden mit mässig starker Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) geprüft und, abgeglichen auf das Geschlecht, Alter und Gewicht, verglichen mit derjenigen von gesunden Freiwilligen (n= 9). Die Pharmakokinetik von Daptomycin war bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wurde nicht evaluiert.
Nierenfunktionsstörungen
Nach Anwendung einer Einzeldosis von 4 mg/kg oder 6 mg/kg Daptomycin in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion bei erwachsenen Probanden mit Nierenfunktionsstörungen verschiedener Ausprägungsgrade verminderte sich die Gesamtclearance (CL) von Daptomycin und die systemische Exposition (AUC) erhöhte sich. Bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min und bei Patienten unter Dialyse (CAPD und Hämodialyse, verabreicht nach der Dialyse) war die mittlere Exposition (AUC) gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion um das Zwei- bis Dreifache erhöht. Zur Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patienten s. «Dosierung/Anwendung».
Daptomycin wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 12 gesunden älteren Probanden (≥75 Jahre alt) und 11 gesunden jungen Kontrollen (18 – 30 Jahre alt) evaluiert.
Nach der Verabreichung einer einzigen Dosis von 4 mg/kg Daptomycin in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion war die mittlere totale Clearance von Daptomycin bei älteren Probanden ungefähr 35% tiefer und die mittlere AUC war ungefähr 58% höher im Vergleich zu denjenigen Werten bei den gesunden jungen Probanden. Es gab keine Unterschiede bei Cmax.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Daptomycin nach einer Einmaldosis von 4 mg/kg Daptomycin wurde an drei Gruppen von pädiatrischen Patienten mit Gram-positiven Infektionen evaluiert. Das pharmakokinetische Profil in Jugendlichen (12–17 Jahre) war ähnlich demjenigen von gesunden Erwachsenen, obwohl die Exposition tiefer war. In den zwei jüngeren Altersgruppen (7-11 Jahre und 2-6 Jahre) war die Gesamtclearance höher im Vergleich zu derjenigen bei Jugendlichen, was zu einer tieferen Exposition (AUC und Cmax) und Eliminationshalbwertszeit führte. Die Wirksamkeit wurde in dieser Studie nicht geprüft.
Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren war im Bereich der untersuchten Dosierungen (4 mg/kg bis 10 mg/kg) linear und dosisproportional. Nach einer einzelnen intravenösen Infusion von 4 mg/kg über 30 Minuten, war die AUC von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten niedriger als bei Erwachsenen. Die ungebundene Fraktion (fu) von Daptomycin im Plasma war bei den verschiedenen Altersgruppen der Kinder und bei Erwachsenen vergleichbar. Die auf das Körpergewicht normalisierte Gesamtclearance (CL/kg) nahm mit dem Alter ab und lag zwischen 11.4 und 23.8 ml/h/kg. Das auf das Körpergewicht normalisierte Verteilungsvolumen (Vss/kg) nahm ebenfalls mit dem Alter ab und lag zwischen 113 und 156 ml/kg. Die t½ von Daptomycin betrug zwischen 4.9 und 7,5 Stunden und war damit kürzer als bei Erwachsenen (7–9 Stunden). Wie bei Erwachsenen erfolgte die Ausscheidung bei pädiatrischen Patienten hauptsächlich über die Nieren. Die in Prozent angegebene fraktionelle Exkretion (FE%) über den Urin waren bei verschiedenen Altersgruppen der Kinder mit der erwachsenen Population vergleichbar.
Eine Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten (1 bis einschliesslich 17 Jahre alt) mit cSSTI, die durch grampositive Erreger verursacht wurden, zu beurteilen. Die Patienten wurden in 4 Altersgruppen aufgenommen und Daptomycin-Dosen von 5 bis 10 mg/kg wurden einmal täglich intravenös verabreicht. Nach Verabreichung mehrfacher Dosen war die Daptomycin-Exposition (AUCss und Cmax,ss) nach Dosisanpassung gemäss Körpergewicht und Alter über die verschiedenen Altersgruppen hinweg ähnlich (Tabelle 4).
Tabelle 4: Mittelwerte (Standardabweichung) der populationspharmakokinetischen Parameter von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten mit cSSTI

AUCss, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady State; CLT, Clearance normalisiert auf Körpergewicht;
Vss, Verteilungsvolumen im Steady State; t1/2 terminale Halbwertszeit
* Mittelwert ist aus N=2 berechnet
Eine Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten (1 bis einschliesslich 17 Jahre alt) mit SAB zu beurteilen. Die Patienten wurden in 3 Altersgruppen eingeschlossen und intravenöse Dosen von 7 bis 12 mg/kg wurden einmal täglich verabreicht. Nach Verabreichung mehrfacher Dosen war die Daptomycin-Exposition (AUCss und Cmax, ss) nach Dosisanpassung gemäss Körpergewicht und Alter über die verschiedenen Altersgruppen hinweg ähnlich (Tabelle 5).
Tabelle 5: Mittelwerte (Standardabweichung) der populationspharmakokinetischen Parameter von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten mit Bakteriämie

AUCss, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady State; CLT, Clearance normalisiert auf Körpergewicht;
Vss, Verteilungsvolumen im Steady-State; t1/2, terminale Halbwertszeit
In die Studie wurden keine Patienten im Alter von 1 bis <2 Jahren eingeschlossen. Eine Simulation mit einem populationspharmakokinetischen Modell zeigte, dass die AUCss von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis <2 Jahren, die einmal täglich 12 mg/kg erhielten, vergleichbar wäre mit derjenigen von erwachsenen Patienten, die einmal täglich 6 mg/kg erhielten.
Übergewicht
Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 6 moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-39,9 kg/m2) und in 6 stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40 kg/m2) geprüft. Im Vergleich zu nicht-übergewichtigen Probanden ist die anhand der AUC gemessene systemische Exposition gegenüber Daptomycin bei moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-40 kg/m2) um 28% und bei stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40 kg/m2) um 42% erhöht. Eine Dosisanpassung einzig auf Grundlage von Übergewicht wird jedoch nicht für erforderlich gehalten.
Geschlecht
Es wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsbedingten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Daptomycin dokumentiert.