Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX12
Wirkungsmechanismus
Larotrectinib ist ein oral bioverfügbarer, ATP(Adenosintriphosphat)-kompetitiver, starker und hochselektiver TRK-Inhibitor, der gezielt entwickelt wurde, um Wirkungen auf Off-Target-Kinasen zu vermeiden. Das Ziel von Larotrectinib ist die TRK-Proteinfamilie mit TRKA, TRKB und TRKC, die durch die Gene NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3 kodiert werden.
In-frame-Genfusionen aufgrund chromosomaler Rearrangements der menschlichen Gene NTRK1, NTRK2, und NTRK3 führen zur Bildung von onkogenen TRK-Fusionsproteinen. Die entstehenden neuartigen chimärischen onkogenen Proteine werden aberrant exprimiert und steuern die konstitutive Kinaseaktivität mit anschliessender Aktivierung nachgeschalteter Zellsignalisierungspfade, die an der Zellproliferation und am Zellüberleben beteiligt sind, was zu einem Tumor mit NTRK-Fusion führt.
Für Larotrectinib wurden konzentrationsabhängig eine starke Hemmung der TRK-Proteine sowie eine Hemmung der Proliferation von Tumorzellen nachgewiesen. In Xenograft-Mausmodellen mit TRK-Fusion induzierte Larotrectinib eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie:
Bei 36 gesunden Probanden, die Einzeldosen von 100 mg bis 900 mg VITRAKVI erhielten, war das QT-Intervall in keinerlei klinisch relevantem Ausmass verlängert, und es gab keinen Zusammenhang zwischen Exposition (Cmax) und Veränderung des QT-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
Überblick über die Studien:
Die Wirksamkeit und Sicherheit von VITRAKVI wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studien an erwachsenen und pädiatrischen Krebspatienten nachgewiesen (n=313). Die untersuchte Population umfasst 272 Patienten mit soliden Tumoren und 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren mit IRC-Beurteilung des Tumoransprechens (für letztere, siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren»).
Phase I Studie «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK-Genfusion erforderlich). In der Dosiseskalationsphase wurde Larotrectinib in Dosen verabreicht im Bereich von 50 mg täglich bis zu 200 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 13 Patienten mit den folgenden Tumortypen in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Schilddrüsenkarzinom (n=4), Speicheldrüsenkarzinom (n=3), gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n=2), Weichteilsarkom (n = 2), Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) (n=1), unbekannter Primärtumor (n=1).
Phase II Studie «NAVIGATE» (NCT02576431): Offene Basket-Studie, welche erwachsene und pädiatrische Patienten (≥12 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion einschloss. Die verabreichte Dosis betrug 100 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 179 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Weichteilsarkom (n=27), Lungenkarzinom (n=26), Schilddrüsenkarzinom (n=25), Speicheldrüsenkarzinom (n=22), Kolonkarzinom (n=18), Primärer ZNS-Tumor (n=15), Melanom (n=8), Brustkrebs, sekretorisch (n=4), Brustkrebs, nicht sekretorisch (n=6), Pankreaskarzinom (n=6), Cholangiokarzinom (n=4), gastrointestinaler Stromatumor (GIST, n=3), Prostatakarzinom (n=2), Appendixkarzinom (n=1), Knochensarkom (n=1), hepatozelluläres Karzinom (n=1), Zervixkarzinom (n=1), Duodenalkarzinom (n=1), Ösophaguskarzinom (n=1), Gehörgangskarzinom (n=1), Magenkarzinom (n=1), Rektumkarzinom (n=1), Thymuskarzinom (n=1), Urothelkarzinom (n=1), Uteruskarzinom (n=1), unbekannter Primärtumor (n=1).
Phase I/II Studie «SCOUT» (NCT02637687): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche pädiatrische Patienten (≥28 Tage bis 21 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder primären ZNS-Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK-Genfusion erforderlich). Die verabreichte Dosis betrug bis zu 100 mg/m2 zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 121 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Infantiles Fibrosarkom (n=49), Weichteilsarkom (n =39), Primärer ZNS-Tumor (n=26), Kongenitales mesoblastisches Nephrom (n=2), Knochensarkom (n=2), Brustkrebs, sekretorisch (n=1), Melanom (n=1), Schilddrüsenkarzinom (n=1).
Die gesamte Population für die Wirksamkeitsanalyse (gesamte Wirksamkeitspopulation) beinhaltete 272 Patienten mit einer Tumorerkrankung mit NTRK-Genfusion aus allen drei Studien. Zusätzlich hatten die Patienten eine messbare Erkrankung nach den RECIST-Kriterien, einen nicht im ZNS liegenden Primärtumor und mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten. Die Patienten mussten entweder eine vorherige Standardtherapie entsprechend der Art des Tumors und des Krankheitsstadiums erhalten haben, hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes einer Radikaloperation (z.B. Gliedmassenamputation, Gesichtsresektion oder Eingriffe, die zu Lähmungen führen) unterziehen müssen oder hätten wahrscheinlich die verfügbaren Standardtherapien für fortgeschrittene Erkrankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen daraus gezogen.
Zusätzlich wurden 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren mit NTRK-Genfusion in den Studien «NAVIGATE» und «SCOUT» behandelt (Siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren»).
Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte mehrheitlich auf den folgenden molekularen Testverfahren: Next Generation Sequencing (NGS; 276 Patienten), Polymerase-Kettenreaktion (PCR; 14 Patienten) und Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH; 18 Patienten), die routinemässig in zertifizierten Laboratorien durchgeführt werden. In Einzelfällen wurden andere Testverfahren angewendet.
Die Endpunkte für die Wirksamkeitsanalyse auf der gesamten Population waren folgendermassen festgelegt: Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR; Anteil der Patienten mit dem besten Gesamtansprechen bei gesicherter kompletter Remission (CR) oder partieller Remission (PR) nach RECIST 1.1 für solide Tumore), bestimmt von einem unabhängigen Expertenkomitee (IRC). Relevanter sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer (DOR).
Baseline-Charakteristika für die 272 Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion: medianes Alter 41 Jahre (Spanne 28 Tage bis 90 Jahre); 35% <18 Jahre und 65% ≥18 Jahre; 57% weiss, 29% asiatisch, 2% schwarz und 13% Gemischte/Andere/Unbekannte/ohne Angabe; 49% männlich und 51% weiblich; ECOG PS 0 (51%), 1 (38%), 2 (9%) oder 3 (2%).
92% der Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Von diesen Patienten hatten 73 % zuvor eine systemische Therapie (Median ein früheres systemisches Therapieregime) erhalten. Siebenundzwanzig Prozent aller Patienten hatten zuvor keine systemische Therapie erhalten.
Die häufigsten Tumortypen waren Weichteilsarkom (25%), infantiles Fibrosarkom (18%), Schilddrüsenkarzinom (11%), Lungenkarzinom (10%), Speicheldrüsenkarzinom (9%) und Kolonkarzinom (7%).
Wirksamkeitsergebnisse:
In der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren (n=272) betrug die ORR 67% [95 %-Konfidenzintervall (KI): 61, 72]. Bei 62 Patienten (23%) wurde ein komplettes Ansprechen beobachtet; bei 13 Patienten (5%) wurde ein komplettes pathologisches Ansprechen beobachtet. 107 Patienten (39%) erreichten ein partielles Ansprechen. 26 Patienten (10%) wiesen als bestes Tumoransprechen eine Progression auf und 15 (6%) waren nicht auswertbar.
Die ORR in der erwachsenen Subpopulation (n = 178) betrug 58% und in der pädiatrischen Subpopulation (n = 94) 84%.
Bei 238 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Behandlung betrug die ORR bei 128 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische Veränderungen aufwiesen, 52% und bei 110 Patienten ohne andere genomische Veränderungen betrug die ORR 76%.
Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp (mit Ausnahme der primären ZNS-Tumoren) sind in Tabelle 3 aufgelistet.
Tabelle 3: Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp

ORR: Gesamtansprechrate, DOR: Ansprechdauer
SD: stabile Erkrankung, PD: Krankheitsprogression, NE: nicht auswertbar
-: nicht berechnet oder nicht verfügbar aufgrund fehlenden Ansprechens
+ bedeutet derzeit laufendes Ansprechen
Die mediane Behandlungsdauer in der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug 15.7 Monate (Spanne: 0.1 bis 75.5 Monate) basierend auf dem Cut-off vom Juli 2022. 57% der Patienten hatten VITRAKVI 12 Monate oder länger erhalten und 34% hatten VITRAKVI 24 Monate oder länger erhalten, wobei die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht abgeschlossen war.
Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Ansprechdauer 43.3 Monate (Spanne: 0+ bis 65.5+). Bei Patienten mit Tumoransprechen wurde anhaltendes Ansprechen bei 80 % [95 %-KI: 74, 86] der Patienten über 12 Monate oder länger, bei 66 % [95 %-KI: 58, 74] der Patienten über 24 Monate oder länger, bei 54 % [95 %-KI: 45, 63] der Patienten über 36 Monate oder länger beobachtet.
Patienten mit primären ZNS-Tumoren
Insgesamt wurden 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren in die Studien «SCOUT» und «NAVIGATE» aufgenommen. Dabei hatten 40 der 41 Patienten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Im Median hatten die Patienten 1 vorheriges systemisches Therapieregime erhalten. Das Tumoransprechen wurde von einem unabhängigen Expertenkommittee anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt.
Baseline-Charakteristika für die 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren mit einer NTRK-Genfusion: medianes Alter 11.0 Jahre (Spanne 1 - 79 Jahre); 28 Patienten < 18 Jahre, 13 Patienten ≥18 Jahre, 28 weiss, 7 asiatisch, 2 schwarz und 4 Andere, 20 männlich und 21 weiblich; ECOG PS 0 (21 Patienten), 1 (15 Patienten) oder 2 (4 Patienten); für einen Patienten wurde kein ECOG PS berichtet.
Folgende Tumor-Typen lagen vor: Glioblastom (12 Patienten), Astrozytom (11 Patienten), Gliom (11 Patienten), Gangliogliom (1 Patient), Glioneuronaler Tumor (1 Patient), neuronaler und gemischter neuronaler Gliatumor (1 Patient), primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) (1 Patient) und nicht weiter spezifiziert (3 Patienten).
Ein bestätigtes Ansprechen wurde bei 9 (22%) Patienten beobachtet, wobei bei 1 (2%) Patienten ein komplettes Ansprechen und bei 8 (20%) eine partielle Remission beobachtet wurde. Bei weiteren 20 (49%) Patienten wurde eine stabile Erkrankung beobachtet. 12 (29%) Patienten wiesen eine Progression auf. Die Gesamtansprechrate betrug 22% [95 %-KI: 11, 38].
Die mediane Ansprechdauer betrug 12.2 Monate [95 %-KI: 3.7, nicht abschätzbar]. Zum Zeitpunkt des Cut-off lag die mediane Behandlungsdauer bei 15.0 Monaten (Spanne: 1.7 bis 50.9 Monate).