Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wirksamkeit bezogen auf Tumorarten
Der Nutzen von VITRAKVI wurde in einarmigen Studien unter Einbeziehung einer relativ kleinen Stichprobe von Patienten nachgewiesen, deren Tumore eine NTRK-Genfusion aufwiesen. Die positiven Wirkungen von VITRAKVI wurden auf Basis der Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer in einer begrenzten Anzahl von Tumortypen nachgewiesen. Das Ausmass der Wirkung kann je nach Tumorart sowie je nach gleichzeitig vorhandenen anderen genomischen Veränderungen unterschiedlich sein. Aus diesen Gründen sollte VITRAKVI nur verwendet werden, wenn keine Therapieoptionen zur Verfügung stehen, für die ein klinischer Nutzen festgestellt wurde, oder wenn diese Therapieoptionen ausgeschöpft sind (d.h. keine zufriedenstellenden Therapieoptionen) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Primäre Resistenz
Die molekularen Ursachen für die primäre Resistenz gegen Larotrectinib sind nicht bekannt. Es ist daher nicht bekannt, ob das Vorhandensein eines begleitenden onkogenen Treibers zusätzlich zu einer NTRK-Genfusion die Wirksamkeit der TRK-Hemmung beeinflusst. Die gemessene Auswirkung jeglicher begleitender genomischer Veränderungen auf die Wirksamkeit von Larotrectinib ist in der Rubrik «Klinische Wirksamkeit» dargestellt.
Erworbene Resistenzmutationen
Nach Progression unter TRK-Inhibitoren wurden erworbene Resistenzmutationen beobachtet. Larotrectinib hatte minimale Aktivität in Zelllinien mit Punktmutationen in der TRKA-Kinasedomäne, einschliesslich der klinisch nachgewiesenen erworbenen Resistenzmutation G595R. Punktmutationen in der TRKC-Kinasedomäne, die eine klinisch nachgewiesene erworbene Resistenz gegenüber Larotrectinib verleihen, sind G623R, G696A und F617L.
Neurologische Reaktionen
Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=418) wurden während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Erkrankungen des Nervensystems bei 53% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen war Grad 4 für Wahrnehmungsstörung bei 1 (<1%) Patienten. Grad 3 Reaktionen waren Wahrnehmungsstörung bei 8 (2%), Gangstörung und Gangunfähigkeit bei 6 (1%), Schwindel, und Kopfschmerzen bei je 4 (je 1%), Parästhesie und Dysästhesie bei 3 (<1%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie, und gestörte Koordination bei je 2 (je <1%), Tremor, und Hyperästhesie bei je 1 (je <1%) Patienten. Bei einem Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Gangstörung und Gangunfähigkeit dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei neurologischen Reaktionen keine Fahrzeuge lenken und Maschinen bedienen dürfen. Je nach Schweregrad und Dauer dieser Symptome sollte das Aus- oder Absetzen der Behandlung mit VITRAKVI oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte «Dosierung / Anwendung» und «Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).
Hepatotoxizität
Bei Patienten, die mit VITRAKVI behandelt wurden, wurden Anomalien der Leberwerte, einschliesslich erhöhter ALT-, AST-, ALP (alkalische Phosphatase)- und Bilirubinwerte, festgestellt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten ALT- und AST-Erhöhungen traten während der ersten drei Behandlungsmonate auf. Fälle von Hepatotoxizität mit erhöhten ALT- und/oder AST-Werten vom Grad 2, 3 oder 4 sowie erhöhten Bilirubinwerten ≥2 x ULN (einschliesslich Hy's Law) wurden bei Erwachsenen gemeldet.
Bei Patienten mit erhöhten Werten der Lebertransaminasen sollte VITRAKVI abhängig vom Schweregrad vorübergehend ausgesetzt, in der Dosis angepasst oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Die Leberfunktion, einschliesslich ALT, AST, ALP und Bilirubin, ist vor der ersten Dosis, im ersten Behandlungsmonat alle 2 Wochen, in den nächsten 6 Behandlungsmonaten monatlich und dann regelmässig während der Behandlung zu überprüfen. Bei Patienten, bei denen Transaminaseerhöhungen auftreten, sind häufigere Untersuchungen notwendig (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Frakturen
Während der Behandlung mit VITRAKVI wurden Fälle von Frakturen berichtet. Die meisten berichteten Frakturen standen im Zusammenhang mit Stürzen, Traumata oder zugrunde liegenden Knochenmetastasen. Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer möglichen Fraktur (z.B. Schmerzen, Veränderungen der Mobilität, Deformität) sollten unverzüglich untersucht werden. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von VITRAKVI auf die Ausheilung bekannter Frakturen oder zum Risiko des Auftretens zukünftiger Frakturen vor (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Embryotoxizität
Aufgrund des Wirkmechanismus kann ein Risiko für eine Schädigung des ungeborenen Kindes nicht ausgeschlossen werden, wenn VITRAKVI bei Schwangeren angewendet wird. Schwangere Frauen, die VITRAKVI erhalten, sollten auf das potenzielle Risiko einer Schädigung des Fötus hingewiesen werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VITRAKVI und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten VITRAKVI-Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Dosisempfehlung für Kinder im Alter unter 3 Monaten
Da aufgrund der sehr begrenzten pharmakokinetischen Daten für Kinder im Alter unter 3 Monaten nicht ausgeschlossen werden kann, dass es zu einer deutlich höheren Exposition als bei Erwachsenen kommt (siehe «Pharmakokinetik»), sind Kinder dieses Alters besonders engmaschig auf unerwünschte Wirkungen zu kontrollieren und allenfalls Dosisanpassungen gemäss «Dosierung/Anwendung» vorzunehmen.
Wichtige Informationen über bestimmte Hilfsstoffe der VITRAKVI Lösung:
·Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
·Hydroxypropylbetadex: Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von Cyclodextrinen bei Kindern < 2 Jahren vor. Daher ist im Einzelfall das Nutzen-/Risiko Verhältnis für den Patienten abzuwägen. Basierend auf tierexperimentellen Studien und Erfahrungen beim Menschen, sind bei Dosen unter 20 mg / kg / Tag keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten.
·Natriumbenzoat: Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen.
·Benzylalkohol: Das in der VITRAKVI Lösung enthaltene Erdbeer-Aroma enthält Benzylalkohol; maximal 0.325 mg pro 5 ml Lösung, entsprechend 0.065 mg/ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping- Syndrom») verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko. Grosse Mengen Benzylalkohol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion und in der Schwangerschaft und Stillzeit.