Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von VITRAKVI wurde an 418 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation) mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (unabhängig vom NTRK-Genfusionsstatus) beurteilt, welche mindestens eine Dosis VITRAKVI in einer der drei klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» erhalten hatten. Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter von 45 Jahren (Spanne: 28 Tage bis 90 Jahre), wobei 34% der Patienten pädiatrische Patienten (Alter 28 Tage bis 18 Jahre) waren.
Die Mehrheit (90%) der Erwachsenen (ab 18 Jahren) erhielt 100 mg VITRAKVI zweimal täglich als Anfangsdosis. Es wurden drei pädiatrische Dosisstärken beurteilt, wobei 90% der pädiatrischen Patienten eine Anfangsdosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg) zweimal täglich erhielten. Die mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation betrug 9.35 Monate (Spanne: 0.0 bis 75.5).
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter VITRAKVI waren muskuloskelettale Schmerzen (41%), Transaminasen erhöht (36%), allgemeine Kraft und Energie vermindert (30%), Anämie (29%), Erbrechen (28%), Husten (27%), Obstipation (27%), Leukopenie (26%), Diarrhoe (25%), Übelkeit (25%), Fieber (25%), Schwindel (22%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (21%).
Die meisten während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren von Grad 1 oder 2. Der höchste für VITRAKVI gemeldete Grad war Grad 4 in Bezug auf Transaminasen erhöht (ALT, AST), Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, eingeschränkte Leberfunktion, Hypernatriämie, Hyponatriämie, Hyperlipidämie, Hyperglykämie, Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Wahrnehmungsstörung, Fieber, Muskelschwäche, Aszites und Hepatitis.
Die meisten Ereignisse, die zu einer Dosisreduktion führten, traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf. Zum dauerhaften Absetzen von VITRAKVI aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Wirkungen des Prüfpräparats kam es bei 2% der Patienten (Transaminasen (ALT, AST) erhöht, Muskelschwäche, Übelkeit, enterokutane Fistel, Neutropenie, Lipase erhöht, Amylase erhöht, emotionale Armut, Hypoventilation und Unwohlsein).
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die in den klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» (gesamte Sicherheitspopulation, n =418)*, sowie nach Marktzulassung bei Patienten unter VITRAKVI aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse (MedDRA Version 25.0) aufgelistet.
Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskuloskelettale Schmerzen (41%; Grad ≥3: 4%)i.
Häufig: Muskelschwäche (Grad ≥3: 0.9%), Muskeltonus erhöht und Krämpfe, Gelenkschwellung, CPK (Kreatinphosphokinase) erhöht.
Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Frakturen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Allgemeine Kraft und Energie vermindert (30%; Grad ≥3: 3%)ii, Fieber (25%; Grad ≥3: 2%), Ödem (16%; Grad ≥3: 0.5%).
Häufig: Schmerzen (Grad ≥3: 0.7%), grippeähnliche Erkrankung, Thoraxschmerzen, lokalisiertes Ödem (Grad ≥3: 0.5%), Entzugssyndrom, Schüttelfrost, Unwohlsein, Hyperhidrose, Gesichtsschmerzen, Brustkorbbeschwerden, nicht-infektiöse Wundheilungsstörung (Grad ≥3: 0.2%).
Gelegentlich: Kältegefühl.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Transaminasen erhöht (36%. Inklusive ALT erhöht 30%; Grad ≥3: 4%, AST erhöht 29%; Grad ≥3: 4%).
Häufig: Bilirubin erhöht (Grad ≥3: 1%), Gammaglutamyltransferase erhöht (Grad ≥3: 1%), eingeschränkte Leberfunktion (Grad ≥3: 0.7%).
Gelegentlich: Hepatitis (Grad ≥3: 0.2%).
Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Leberschädigung, Fälle von ALT/AST ≥3 x ULN und Bilirubin ≥2 x ULN (einschliesslich Hy's Law).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (27%; Grad ≥3: 0.5%), Dyspnoe (18%; Grad ≥3: 2%), verstopfte Nase (10%).
Häufig: Rhinitis und Nasenbeschwerden, allergische Rhinitis, Hypoxie (Grad ≥3: 2%), Sinusitis und verstopfte Nebenhöhlen, Dysphonie, Pleuraerguss (Grad ≥3: 0.5%).
Gelegentlich: Hypoventilation (Grad ≥3: 0.2%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Erbrechen (28%; Grad ≥3: 1%), Obstipation (27%; Grad ≥3: 0.2%), Diarrhoe (25%; Grad ≥3: 3%), Übelkeit (25%; Grad ≥3: 0.5%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (21%; Grad ≥3: 2%).
Häufig: Geschmacksstörungen, abdominale Distension, Flatulenz, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Mundtrockenheit, Stomatitis, Karies, Gastritis (Grad ≥3: 0.2%), Aszites (Grad ≥3: 0.7%), anale Inkontinenz.
Gelegentlich: enterokutane Fistel (Grad ≥3: 0.2%).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (29%; Grad ≥3: 8%), Leukopenie (26%; Grad ≥3: 12%), Neutropenie (15%; Grad ≥3: 8%), Lymphopenie (12%; Grad ≥3: 3%).
Häufig: Thrombozytopenie (Grad ≥3: 0.7%), Lymphozytenzahl erhöht, Leukozytose (Grad ≥3: 0.2%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel (22%; Grad ≥3: 1%), Kopfschmerzen (16%; Grad ≥3: 1%), Wahrnehmungsstörung (11%; Grad ≥3: 2%)iii.
Häufig: Gangstörung und Gangunfähigkeit (Grad ≥3: 1%), gestörte Koordination (Grad ≥3: 0.5%), Somnolenz, Tremor (Grad ≥3: 0.2%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie (Grad ≥3: 0.5%), Parästhesie und Dysästhesie (Grad ≥3: 0.7%), Hypästhesie, Lethargie, Hyperästhesie (Grad ≥3: 0.2%), Vertigo.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (18%; Grad ≥3: 0.2%).
Häufig: trockene Haut, Pruritus, Hauterythem, Urtikaria (Grad ≥3: 0.2%), Ekzem, Hautschmerzen, lokalisierte und generalisierte Alopezie, Akne, empfindliche Haut, Onychoklasie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Stimmungsstörungen (14%; Grad ≥3: 1%)iv.
Häufig: Schlafstörungen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Gewicht erhöht (16%; Grad ≥3: 4%), verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme (14%; Grad ≥3: 1%), Hypoalbuminämie (12%; Grad ≥3: 0.7%), Hyperlipidämie (11%, Grad ≥3: 1%).
Häufig: alkalische Phosphatase im Blut erhöht (Grad ≥3: 1%), Hyperglykämie (Grad ≥3: 1%), Hypokalzämie (Grad ≥3: 1%), Hypokaliämie (Grad ≥3: 3%), Hyperkaliämie (Grad ≥3: 0.5%), Hyponatriämie (Grad ≥3: 2%), Gewichtsabnahme (Grad ≥3: 0.2%), Hypophosphatämie (Grad ≥3: 2%), Hypernatriämie (Grad ≥3: 0.5%), Hypoglykämie (Grad ≥3: 0.7%), Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie (Grad ≥3: 0.5%), Laktatdehydrogenase erhöht, gesteigerter Appetit, Hyperurikämie, Hypermagnesiämie, Hyperphosphatämie, Amylase erhöht.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Harnwegsinfekt (14%; Grad ≥3: 2%)v, Nasopharyngitis (12%).
Häufig: Mukokutane, systemische Pilzinfektionen und Pilzsepsis (Grad ≥3: 0.2%), gastrointestinale Pilzinfektionen, Zellulitis (Grad ≥3: 1%), Schleimhautinfektion, Pharyngitis, Pneumonie (Grad ≥3: 3%).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (12%; Grad ≥3: 0.5%).
Häufig: Urogenitaltraktblutung (Grad ≥3: 0.2%), Proteinurie, Hämaturie (Grad ≥3: 0.2%), Harnverhalt (Grad ≥3: 0.2%), Harninkontinenz, Harnverzögerung.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, Palpitationen, supraventrikuläre Tachyarrhythmie (Grad ≥3: 0.5%), Bradykardie.
Gelegentlich: Herzerkrankung (Grad ≥3: 0.2%).
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie (Grad ≥3: 2%), Vasodilation und Hitzewallungen, Hypotonie (Grad ≥3: 1%).
Augenerkrankungen
Häufig: Sehstörungen (Grad ≥3: 0.2%), Augenschmerzen und Augenbeschwerden, erhöhter Tränenfluss, Photophobie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Allergisches Ödem und Angioödem, allergische Reaktion (Grad ≥3: 0.2%).
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Hypothyreose.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Ohrenschmerzen, Tinnitus, Ohrenbeschwerden.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Kontusion.
Untersuchungen
Häufig: Hämoglobin erhöht, Gesamtprotein erniedrigt, Bikarbonat im Blut erniedrigt, Blutharnstoff erhöht, Leukozyten im Urin positiv, Gallensäuren gesamt erhöht.
Gelegentlich: Auswurffraktion erniedrigt (Grad ≥3: 0.2%).
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: Krebsschmerzen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Hodenschmerzen.
* wo zutreffend sind Angaben zu Häufigkeit betreffend Schweregrad ≥3 in Klammern angegeben
i umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerzen, Leistenschmerzen, Wachstumsschmerzen, muskuloskelettale Thoraxschmerzen, muskuloskelettale Beschwerden, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Steifigkeit, Myalgie, Nackenschmerzen, nicht-kardiale Thoraxschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Kieferschmerzen, Sehnenschmerzen
ii umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Fatigue und Asthenie
iii umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Amnesie, Aphasie, Wahrnehmungsstörung, Verwirrtheitszustand, Delirium, Aufmerksamkeitsstörung, Halluzination, Gedächtnisstörung, mentale Störung, Veränderungen des mentalen Zustandes
iv umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Agitiertheit, Angst, depressive Stimmung, Depression, euphorische Stimmung, Furcht, Gefühl der Zerfahrenheit, Reizbarkeit, Panikattacke, psychomotorische Hyperaktivität, Ruhelosigkeit
v umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Zystitis, E. coli verursachte Zystitis, E. coli verursachte Harnwegsinfektion, Niereninfektion, Pyelonephritis, akute Pyelonephritis, chronische Pyelonephritis, Harnwegsinfektion
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Neurologische Reaktionen:
Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen inklusive Unterbrechungen führten, waren Wahrnehmungsstörung, bei 10 Patienten (2%), Schwindel, bei 7 Patienten (2%), Kopfschmerzen, bei 4 Patienten (1%), Parästhesie und Dysästhesie, bei 3 Patienten (<1%), Gangstörung und Gangunfähigkeit, und gestörte Koordination, bei je 2 Patienten (je <1%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie, Tremor, Somnolenz, und Hypästhesie, bei je 1 Patienten (je <1%). Bei einem Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Gangstörung und Gangunfähigkeit dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hepatotoxizität:
Bei Patienten, die mit VITRAKVI behandelt wurden, wurden Anomalien der Leberwerte, einschliesslich erhöhter ALT-, AST-, ALP- und Bilirubinwerte, festgestellt.
Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 418) wurde eine Erhöhung der ALT bzw. der AST bei 30% bzw. 29% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs war eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei 3 Patienten (<1%) und eine Grad 4-Erhöhung der AST bei 2 Patienten (<1%). Grad 3-Erhöhungen der ALT bzw. AST traten bei 15 (4%) bzw. 14 (3%) Patienten auf. Die meisten ALT und AST Grad 3-Erhöhungen traten vorübergehend in den ersten zwei Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Bei 2 Patienten (<1%) traten im ersten Monat Grad 3 oder Grad 4 ALT- und AST-Erhöhungen auf, welche zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führten. Grad 2-Erhöhungen der ALT und AST wurden bei 26 (6%) bzw. 23 (6%) Patienten beobachtet, eine Grad 1-Erhöhung der ALT und AST trat bei 82 Patienten (20%) bzw. 83 Patienten (20%) auf. Die meisten Transaminasenanstiege von Grad 1 und 2 verschlechterten sich nicht, wenn die Dosierung unverändert beibehalten wurde. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen oder Unterbrechungen führten, traten bei je 22 (je 5%) Patienten auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Fälle von Hepatotoxizität mit erhöhten ALT- und/oder AST-Werten vom Grad 2, 3 oder 4 sowie erhöhten Bilirubinwerten ≥2 x ULN wurden bei Erwachsenen gemeldet. In manchen Fällen wurde die Behandlung mit VITRAKVI ausgesetzt und mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen, in anderen Fällen wurde die Behandlung dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Frakturen:
Während der Behandlung mit VITRAKVI wurden Fälle von Frakturen berichtet. In klinischen Studien traten bei 6.2% der erwachsenen Patienten (n=275) und bei 8.4% der pädiatrischen Patienten (n=143) Frakturen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei Erwachsenen 13.0 Monate und bei pädiatrischen Patienten 7.5 Monate. Die häufigsten Frakturen betrafen Rippe, Wadenbein und Handgelenk.
Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen
Pädiatrische Patienten:
Von den 418 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation), die mit VITRAKVI behandelt wurden, waren 143 Patienten (34%) 28 Tage bis 18 Jahre alt (pädiatrische Studienpopulation: n=13< 3 Monate, n=4 ≥3 Monate bis < 6 Monate, n=19 ≥6 Monate bis < 12 Monate, n=10 ≥12 Monate bis < 2 Jahre, n=33 ≥2 Jahre bis < 6 Jahre, n=34 ≥6 Jahre bis < 12 Jahre, n=30 ≥12 Jahre bis < 18 Jahre). Die unerwünschten Wirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 wurden häufiger bei Patienten im Alter von <6 Jahren beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen, die bei pädiatrischen Patienten häufiger (mehr als 5% häufiger) als bei erwachsenen Patienten auftraten, waren Erbrechen (48% versus 18%), Fieber (46% versus 15%), Leukopenie (38% versus 20%), Husten (36% versus 22%), Transaminasen erhöht (ALT 36% versus 27%, und AST 36% versus 26%), Diarrhoe (33% versus 21%), Neutropenie (30% versus 8%), Hautausschlag (25% versus 14%), Kopfschmerzen (21% versus 13%), Nasopharyngitis (21% versus 7%), Stimmungsstörungen (19% versus 12%), verstopfte Nase (17% versus 7%), Rhinitis und Nasenbeschwerden (15% versus 2%), Hypoalbuminämie (15% versus 10%), Kreatinin im Blut erhöht (15% versus 10%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (14% versus 7%), trockene Haut (13% versus 6%), Thrombozytopenie (12% versus 5%), Hypotonie (12% versus 5%), Hyperkaliämie (12% versus 6%), Hypoglykämie (10% versus 2%), Tachykardie (9% versus 3%), Laktatdehydrogenase erhöht (7% versus 2%), Ekzem (6% versus <1%). Es wurde berichtet, dass Neutropenie zum Abbruch der Studie, zur Dosisänderung und zur Dosisunterbrechung geführt hat.
Ältere Patienten:
Von den 418 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die VITRAKVI erhielten, waren 84 Patienten (21%) ≥65 Jahre und 23 Patienten (6%) ≥75 Jahre. Die unerwünschten Wirkungen, welche bei Patienten ≥65 Jahren häufiger (mehr als 5 % häufiger) als bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre) auftraten, waren allgemeine Kraft und Energie vermindert (42% versus 36%), Anämie (38% versus 28%) und Hyponatriämie (12% versus 6%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.