Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XE53
Wirkungsmechanismus
Larotrectinib ist ein oral bioverfügbarer, ATP(Adenosintriphosphat)-kompetitiver, starker und hochselektiver TRK-Inhibitor, der gezielt entwickelt wurde, um Wirkungen auf Off-Target-Kinasen zu vermeiden. Das Ziel von Larotrectinib ist die TRK-Proteinfamilie mit TRKA, TRKB und TRKC, die durch die Gene NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3 kodiert werden.
In-frame-Genfusionen aufgrund chromosomaler Rearrangements der menschlichen Gene NTRK1, NTRK2, und NTRK3 führen zur Bildung von onkogenen TRK-Fusionsproteinen. Die entstehenden neuartigen chimärischen onkogenen Proteine werden aberrant exprimiert und steuern die konstitutive Kinaseaktivität mit anschliessender Aktivierung nachgeschalteter Zellsignalisierungspfade, die an der Zellproliferation und am Zellüberleben beteiligt sind, was zu einem Tumor mit NTRK-Fusion führt.
Für Larotrectinib wurden konzentrationsabhängig eine starke Hemmung der TRK Proteine sowie eine Hemmung der Proliferation von Tumorzellen nachgewiesen. In Xenograft-Mausmodellen mit TRK-Fusion induzierte Larotrectinib eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie:
Bei 36 gesunden Probanden, die Einzeldosen von 100 mg bis 900 mg Vitrakvi erhielten, war das QT-Intervall in keinerlei klinisch relevantem Ausmass verlängert, und es gab keinen Zusammenhang zwischen Exposition (Cmax) und Veränderung des QT-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
Überblick über die Studien:
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vitrakvi wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studien an erwachsenen und pädiatrischen Krebspatienten nachgewiesen (n=111). Die untersuchte Population umfasst 93 Patienten mit IRC-Beurteilung des Tumoransprechens und 18 Patienten mit primären ZNS-Tumoren (einschliesslich Gliom, Glioblastom und Astrozytom) mit Beurteilung des Tumoransprechens durch den Prüfarzt.
Phase I Studie «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK Genfusion erforderlich). In der Dosiseskalationsphase wurde Larotrectinib in Dosen verabreicht im Bereich von 50 mg täglich bis zu 200 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 8 Patienten mit den folgenden Tumortypen in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Speicheldrüsenkarzinom (n=3), gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n=2), Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) (n=1), Weichteilsarkom (n = 1), Schilddrüsenkarzinom (n=1).
Phase II Studie «NAVIGATE» (NCT02576431): Offene Basket-Studie, welche erwachsene und pädiatrische Patienten (≥12 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion einschloss. Die verabreichte Dosis betrug 100 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 65 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Speicheldrüsenkarzinom (n=14), Weichteilsarkom (n=9), Schilddrüsenkarzinom (n=9), Primärer ZNS-Tumor (n=7), Kolorektalkarzinom (n=6), Melanom (n=6), nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC, n=5), gastrointestinaler Stromatumor (GIST, n=2), Biliär (n=2), kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC, n=1), Appendix (n=1), Brust (n=1), Knochensarkom (n=1), Pankreas (n=1).
Phase I/II Studie «SCOUT» (NCT02637687): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche pädiatrische Patienten (≥28 Tage bis 21 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder primären ZNS-Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK Genfusion erforderlich). Die verabreichte Dosis betrug bis zu 100 mg/m2 zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 38 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Infantiles Fibrosarkom (n=13), Weichteilsarkom (n = 11), Primärer ZNS-Tumor (n=11), Knochensarkom (n=1), Kongenitales mesoblastisches Nephrom (n=1) und Melanom (n=1).
Die gesamte Population für die Wirksamkeitsanalyse (gesamte Wirksamkeitspopulation) beinhaltete 93 Patienten mit einer Tumorerkrankung mit NTRK-Genfusion aus allen drei Studien. Zusätzlich hatten die Patienten eine messbare Erkrankung nach den RECIST-Kriterien, einen nicht im ZNS liegenden Primärtumor und mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten. Die Patienten mussten entweder eine vorherige Standardtherapie entsprechend der Art des Tumors und des Krankheitsstadiums erhalten haben, hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes einer Radikaloperation (z.B. Gliedmassenamputation, Gesichtsresektion oder Eingriffe, die zu Lähmungen führen) unterziehen müssen oder hätten wahrscheinlich die verfügbaren Standardtherapien für fortgeschrittene Erkrankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen daraus gezogen.
Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte auf den molekularen Testverfahren Next Generation Sequencing (NGS; 98 Patienten), Reverse-Transkriptase Polymerase-Kettenreaktion (RT PCR; 1 Patient) und Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH; 6 Patienten), die routinemässig in zertifizierten Laboratorien durchgeführt werden.
Zusätzlich wurden 18 Patienten mit primären ZNS-Tumoren und messbarer Erkrankung zu Baseline in den Studien «NAVIGATE» und «SCOUT» behandelt (Siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren»).
Die Endpunkte für die Wirksamkeitsanalyse auf der gesamten Population waren folgendermassen festgelegt: Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR; Anteil der Patienten mit dem besten Gesamtansprechen bei gesicherter kompletter Remission (CR) oder partieller Remission (PR) nach RECIST 1.1 für solide Tumore), bestimmt von einem unabhängigen Expertenkomitee (IRC). Relevanter sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer (DOR).
Baseline-Charakteristika für die 93 Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion: medianes Alter 41 Jahre (Spanne 28 Tage bis 78 Jahre); 30% <18 Jahre und 70% ≥18 Jahre; 70% weiss, 4% asiatisch, 4% schwarz und 21% Gemischte/Andere/Unbekannte/ohne Angabe; 53% männlich und 47% weiblich; ECOG PS 0 - 1 (89%) oder 2 (11%).
97% der Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Von diesen Patienten hatten 77% zuvor eine systemische Therapie (median 1 früheres systemisches Therapieregime) erhalten. 23% aller Patienten hatten zuvor keine systemischen Therapien erhalten.
Die häufigsten Tumortypen waren Weichteilsarkom (21 Patienten; 23%), Speicheldrüsentumor (17 Patienten; 18%), infantiles Fibrosarkom (13 Patienten; 14%), Schilddrüsentumor (10 Patienten; 11%), Bronchialkarzinom und Melanom (je 7 Patienten; je 8%) und Kolonkarzinom (6 Patienten; 6%).
Wirksamkeitsergebnisse:
In der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug die ORR 72% (95% Konfidenzintervall: 62%; 81%). Bei 15 Patienten (16%) wurde ein komplettes Ansprechen beobachtet; bei einem pädiatrischen Patienten (1%), 6 Monate alt bei Studieneinschluss, mit lokal fortgeschrittenem nicht-resezierbarem infantilem Fibrosarkom wurde ein komplettes chirurgisches Ansprechen beobachtet. 51 Patienten (55%) erreichten ein partielles Ansprechen.
Die ORR in der erwachsenen Subpopulation (n = 65) betrug 68% und in der pädiatrischen Subpopulation (n = 28) 82%.
Bei 85 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Behandlung betrug die ORR bei 48 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische Veränderungen aufwiesen, 58% und bei 37 Patienten ohne andere genomische Veränderungen betrug die ORR 84%.
Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp (mit Ausnahme der primären ZNS-Tumoren) sind in Tabelle 2 aufgelistet.
Table 2: Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp

ORR: Gesamtansprechrate
DOR: Ansprechdauer
NA: nicht zutreffend aufgrund einer zu kleinen Anzahl oder fehlendem Ansprechen
NE: nicht auswertbar
NR: nicht erreicht
PD: Krankheitsprogression
SD: stabile Erkrankung
+ bedeutet derzeit laufendes Ansprechen
a Beurteilung durch ein unabhängiges Expertenkomitee anhand von RECIST 1.1
b Adenokarzinom
Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach NTRK Genfusion-Isoform sind in Tabelle 3 aufgelistet.
Table 3: Wirksamkeitsergebnisse nach NTRK Genfusion-Isoform

ORR: Gesamtansprechrate
DOR: Ansprechdauer
NB: nicht berechnet
NA: nicht zutreffend
a 95% Konfidenzintervall berechnet mittels Clopper-Pearson-Methode
+ zeigt zensierte Beobachtung an (bedeutet derzeit laufendes Ansprechen)
Die mediane Behandlungsdauer in der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug 12,1 Monate (Spanne: 0,66 bis 40,7 Monate) basierend auf dem Cut-off vom Juli 2018. 52% der Patienten hatten Vitrakvi 12 Monate oder länger erhalten und 30% hatten Vitrakvi 18 Monate oder länger erhalten, wobei die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht abgeschlossen war.
Patienten mit primären ZNS-Tumoren
Insgesamt wurden 18 Patienten mit primären ZNS-Tumoren in die Studien «SCOUT» und «NAVIGATE» aufgenommen. Alle Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Im Median hatten die Patienten 1 vorheriges systemisches Therapieregime erhalten. Das Tumoransprechen wurde vom Prüfarzt anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt.
Baseline-Charakteristika für die 18 Patienten mit primären ZNS Tumoren mit einer vom Prüfarzt beurteilten NTRK-Genfusion: medianes Alter 10 Jahre (Spanne 1 - 79 Jahre); 14 Patienten <18 Jahre, 4 Patienten ≥18 Jahre, 13 weiss, 8 männlich und 10 weiblich; ECOG PS 0-1 (16 Patienten) oder 2 (1 Patient); für einen Patienten wurde kein ECOG PS berichtet.
Folgende Tumor-Typen lagen vor: Glioblastom (6 Patienten), Gliom (4 Patienten), Glioneural (3 Patienten), nicht spezifiziert (3 Patienten) und Astrozytom (2 Patienten).
Folgende NTRK Genfusions-Isoformen sind bei den primären ZNS-Tumoren bestimmt worden: BCR-NTRK2 (bei 3 Patienten), SPECC1L-NTRK2 (bei 2 Patienten), ETV6-NTRK3, TPM3-NTRK1, AFAP-NTRK1, AGTPBP1-NTRK2, KANK2-NTRK2, AGAP1-NTRK2, BCR-NTRK3, GKAP1-NTRK2, KANK-NTRK2, KCDT8-NTRK2, NTRK2-AGAP1, TNS3-NTRK2, sowie nicht bestimmt (bei je 1 Patient).
Zum Zeitpunkt des Cut-off waren 14 der 18 aufgenommenen Patienten mit primären ZNS-Tumoren für das Ansprechen gemäss Prüfarztbeurteilung auswertbar. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 1 Patienten beobachtet, eine partielle Remission bei 3 Patienten und bei 6 Patienten wurde eine stabile Erkrankung über mindestens 16 Wochen beobachtet. Die Gesamtansprechrate betrug 29% (95% Konfidenzintervall: 8%, 58%).
Zum Zeitpunkt des Cut-off lag die Behandlungsdauer bei 0.03 bis 16.6 Monaten und wurde bei 13 von 18 Patienten fortgesetzt.