Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Die Sicherheitspharmakologie von Larotrectinib wurde in mehreren in vitro und in vivo-Studien beurteilt, in welchen die Wirkung auf das kardiovaskuläre, zentralnervöse, respiratorische und gastrointestinale System an verschiedenen Spezies (Ratte, Maus, Hund und Affe) untersucht wurde. Bei telemetrierten Affen hatte Larotrectinib nach Expositionen (Cmax), die etwa dem 6-Fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen entsprachen, keine unerwünschten Wirkungen auf hämodynamische Parameter und EKG-Intervalle. Larotrectinib ergab bei Ratten keine neurologischen Verhaltensbefunde nach Expositionen (Cmax), die etwa dem 8-Fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen entsprachen und hatte bei Mäusen keinen Einfluss auf die neuromuskuläre Funktion. Bei Ratten hatte Larotrectinib nach Expositionen (Cmax), die etwa dem 8-Fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen entsprachen, keine Auswirkung auf die Atemfunktion. Bei Ratten beschleunigte Larotrectinib den intestinalen Übergang und erhöhte die Sekretion und den Säuregehalt von Magensaft.
Systemische Toxizität
Die systemische Toxizität wurde in Studien an Ratten und Affen mit täglicher oraler Verabreichung bis zu 13 Wochen untersucht. Dosislimitierende Hautläsionen traten nur bei Ratten auf und waren die Hauptursache für Mortalität und Morbidität. Bei Affen wurden keine Hautläsionen festgestellt. Klinische Zeichen einer gastrointestinalen Toxizität waren bei Affen dosislimitierend. Folgende relevante Befunde wurden bei Tieren, nicht aber bei Menschen beobachtet: Bei beiden Spezies, histopathologische Veränderungen im lymphoiden Gewebe ohne entsprechende Veränderung der Leukozytenzahl; bei Ratten Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse; ausserdem wurde erhöhtes Herzgewicht ohne histopathologisches Korrelat beschrieben. Die Dosis die bei 10% der Ratten zu einer starken Toxizität führt, entspricht dem 1- bis 2-Fachen der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis. Bei Affen wurde bei Expositionen, die dem >10-Fachen der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine relevante systemische Toxizität beobachtet.
Mutagenität
Larotrectinib war in bakteriellen Rückmutations-Tests (Ames) und in vitro-Tests zur Mutagenese bei Säugern nicht mutagen. In vivo war Larotrectinib im Mikronukleustest an der Maus negativ.
Karzinogenität
Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Larotrectinib durchgeführt.
Embryotoxizität/Teratogenität
In embryo-fetalen Entwicklungsstudien wurden trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese Larotrectinib verabreicht. Dabei wurden bei Expositionen der Mutter, die ungefähr das 0,6 bzw. 9-Fache der therapeutischen Exposition beim Menschen (basierend auf der AUC) betrugen, nicht-Dosis-abhängige vereinzelte Missbildungen (Anasarka bei Ratten und Omphalozele bei Kaninchen) beobachtet. Larotrectinib erwies sich im Bereich bis zu maternal toxischen Dosen (bis zu 32-fachen (Ratte) bzw. 16-fachen (Kaninchen) therapeutischen Expositionen) als nicht embryotoxisch. Larotrectinib passiert bei beiden Spezies die Plazentaschranke und kann in Blutproben von Feten nachgewiesen werden.
Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Larotrectinib durchgeführt. Larotrectinib hatte in Dosen, die etwa dem 2-fachen (Ratten) bzw. 10-fachen (Affen) der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Auswirkungen auf die Spermatogenese (Ratten) und die männlichen Reproduktionsorgane (Ratten und Affen).
In einer einmonatigen Studie an Ratten wurden weniger Corpora lutea, erhöhte Inzidenz von Anöstrus und Abnahme des Uterusgewichts mit Uterusatrophie beobachtet. Diese Wirkungen waren reversibel. In einer 13-wöchigen Studie an Ratten und Affen wurden in Dosen, die etwa dem 1-fachen (Ratten) bzw. 17-fachen (Affen) der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Auswirkungen auf die weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt.
Juvenile Toxizität
Larotrectinib wurde im Rahmen einer Studie zur juvenilen Toxizität in Dosen von zweimal täglich 0,2, 2 und 7,5 mg/kg vom postnatalen Tag (PND) 7 bis 27 sowie in Dosen von zweimal täglich 0,6, 6 und 22,5 mg/kg von PND 28 bis 70 an Ratten verabreicht. Der Verabreichungszeitraum entsprach den humanen pädiatrischen Populationen vom Neugeborenen- bis zum Erwachsenenalter. Die niedrigste Dosierung (0,2 bzw. 0,6 mg/kg zweimal täglich) entsprach der 0,02-Fachen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung und wurde als NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) eingestuft. Bei Dosen ≥2/6 mg/kg zweimal täglich (dem 0,5-Fachen der Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung) wurden eine erhöhte Mortalität, neurologische Befunde (erhöhte Inzidenz von partiell geschlossenen Augenlidern sowie geringerer Greifkraft der Hinterpfoten und Zehenspreizung), ein vermindertes Wachstum (verminderte Tibialänge und geringere Gewichtszunahmen bei geringerer Futteraufnahme) sowie eine verzögerte sexuelle Entwicklung festgestellt. Bei Dosen von 7,5 bzw. 22,5 mg/kg zweimal täglich (dem 3-Fachen der Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung) wurden zentralnervöse Symptome wie Kopfschütteln und Im-Kreis-Drehen, verminderte Lern- bzw. Gedächtnisleistung im Labyrinth-Schwimmtest, Hautläsionen und angeschwollenes Abdomen (weibliche Tiere) beobachtet. Bei Jungratten unter hohen Dosen wurde eine geringere Fertilität festgestellt.