Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei mit Xenpozyme behandelten Patienten berichtet und kamen in Form von Extrasystolen im Kontext einer anamnestisch bekannten Kardiomyopathie bei einem erwachsenen Patienten (2,5 %) und in Form von anaphylaktischer Reaktion, Urtikaria, Ausschlag, Überempfindlichkeit und erhöhtem Alaninaminotransferasewert bei jeweils einem pädiatrischen Patienten (5 %) vor. Die Inzidenz schwerwiegender IAR aufgrund von Überempfindlichkeit war bei pädiatrischen Patienten höher als bei Erwachsenen. Bei einem erwachsenen Patienten kam es zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung in Folge wiederkehrenden unerwünschten Wirkungen in Form von Hautausschlag.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW bei ≥10 % der Patienten, die Xenpozyme erhielten) waren Kopfschmerzen (31,7 %), Urtikaria (26,7 %), Fieber (25 %), Übelkeit (20 %), Abdominalschmerzen (16,7 %), Erbrechen (16,7 %), Pruritus (13,3 %), Myalgie (13,3 %), Ausschlag (11,7 %), Schmerzen im Oberbauch (10 %), Erythem (10 %) und Erhöhung des C-reaktiven Proteins (10 %).
Die aus 4 klinischen Studien (eine Verträglichkeitsstudie mit erwachsenen Patienten, ASCEND, ASCEND-Peds und eine Verlängerungsstudie mit erwachsenen sowie pädiatrischen Patienten) gepoolte Sicherheitsanalyse umfasste insgesamt 60 Patienten (40 erwachsene sowie 20 pädiatrische Patienten), die Xenpozyme in einer Dosis von bis zu 3 mg/kg alle 2 Wochen erhielten.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen, die in der gepoolten Sicherheitsanalyse der abgeschlossenen klinischen Studien berichtet wurden, sind nach Systemorganklasse angegeben, wobei folgende Häufigkeitskategorien verwendet wurden: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10).
Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen, die in der gepoolten Sicherheitsanalyse der abgeschlossenen klinischen Studien berichtet wurden

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Infusionsbedingte Reaktionen (IAR) einschliesslich Überempfindlichkeit/anaphylaktische Reaktionen
IAR wurden bei 57,5 % der erwachsenen und bei 65 % der pädiatrischen Patienten berichtet. Symptome einer IAR, die bei erwachsenen Patienten am häufigsten berichtet wurden, waren Kopfschmerzen (25 %), Übelkeit (17,5 %), Urtikaria (12,5 %), Myalgie (12,5 %), Arthralgie (10 %), Fieber (10 %), Pruritus (10 %), Erbrechen (7,5 %), Abdominalschmerzen (7,5 %), Erythem (7,5 %) und Ermüdung (7,5 %). Symptome einer IAR, die bei pädiatrischen Patienten am häufigsten berichtet wurden, waren Fieber (40 %), Urtikaria (40 %), Erbrechen (30 %), C-reaktives Protein erhöht (20 %), Kopfschmerzen (20 %), Übelkeit (20 %), Erythem (15 %), Ausschlag (15 %), Ferritin im Serum erhöht (15 %), Abdominalschmerz (10 %) und Pruritus (10 %). IAR traten normalerweise während der Dauer der Infusion bis 24 Stunden nach Abschluss der Infusion auf. Die meisten IAR wurden als leicht oder moderat eingestuft.
IAR in Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeit, einschliesslich Anaphylaxie, traten in klinischen Studien bei 30 % der Patienten auf, darunter 22,5 % erwachsene und 45 % pädiatrische Patienten. Die am häufigsten berichteten Symptome einer IAR in Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeit waren Urtikaria (25 %), Pruritus (10 %), Erythem (10 %) und Ausschlag (8,3 %).
Ein pädiatrischer Patient in den klinischen Studien erlitt eine schwere anaphylaktische Reaktion. Darüber hinaus kam es ausserhalb des klinischen Studienprogramms bei einem 16 Monate alten und mit Xenpozyme behandelten Patienten mit ASMD Typ A zu 2 anaphylaktischen Reaktionen. Bei beiden Patienten wurden IgE-Antikörper gegen Olipudase alfa nachgewiesen.
Bei 2 erwachsenen und 3 pädiatrischen Patienten waren die Symptome der IAR mit Veränderungen der Laborwerte (z.B. C-reaktives Protein, Ferritin) verbunden, was auf eine Akute-Phase-Reaktion hinweist. Alle Ereignisse können wie andere IAR behandelt werden.
Erhöhte Transaminasewerte
In den klinischen Studien wurden bei manchen der mit Xenpozyme behandelten Patienten während der Dosissteigerungsphase vorübergehende Erhöhungen der Transaminasewerte (ALT oder AST) innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach einer Infusion berichtet. Diese erhöhten Werte gingen im Allgemeinen bis zur nächsten vorgesehenen Infusion auf die Transaminasewerte vor der vorherigen Infusion zurück.
Insgesamt gingen die mittleren ALT-Werte nach 52-wöchiger Behandlung mit Xenpozyme um 46,9 % und die AST-Werte um 40,2 % im Vergleich zu den Ausgangswerten zurück. Bei erwachsenen Patienten wiesen alle 16 Patienten, die zu Studienbeginn erhöhte ALT-Werte hatten, und 10 von 12 Patienten, die zu Studienbeginn erhöhte AST-Werte hatten, Werte im Normbereich auf.
Immunogenität
Insgesamt bildeten 19 von 40 (47,5 %) erwachsenen Patienten und 15 von 20 (75 %) pädiatrischen Patienten, die mit Xenpozyme behandelt wurden, während der Behandlung Antikörper gegen das Arzneimittel (ADA). Die mediane Zeit zur Serokonversion nach der ersten Infusion von Xenpozyme betrug bei erwachsenen Patienten ungefähr 52 Wochen und bei pädiatrischen Patienten 12 Wochen. Die Mehrzahl der ADA-positiven Patienten (16 von 19 erwachsenen und 10 von 15 pädiatrischen Patienten) zeigten ein geringfügiges ADA-Ansprechen (Spitzentiter ≤400) oder wurden wieder ADA-negativ. Drei erwachsene und 4 pädiatrische ADA-positive Patienten zeigten ein intermediäres ADA-Ansprechen (Spitzentiter im Bereich von 800-6400). Acht der 19 erwachsenen ADA-positiven Patienten und 9 der 15 ADA-positiven pädiatrischen Patienten hatten neutralisierende Antikörper (NAb), welche die Aktivität von Olipudase alfa hemmten. Zwei erwachsene und 3 pädiatrische Patienten bildeten zu mehr als einem Zeitpunkt neutralisierende Antikörper. Keiner der Patienten entwickelte NAb, welches die zelluläre Aufnahme von Olipudase alfa hemmte. Bei einem pädiatrischen Patienten kam es zu einer anaphylaktischen Reaktion und der Bildung von IgE-ADA sowie IgG-ADA mit einem Spitzentiter von 1600.
Es wurden keine Auswirkungen von ADA auf die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Xenpozyme bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten beobachtet. Bei Patienten, die behandlungsbedingte ADA bildeten, traten bei einem grösseren Anteil behandlungsbedingte IAR (einschliesslich Überempfindlichkeitsreaktionen) auf als bei Patienten ohne behandlungsbedingte ADA (70,6 % vs. 46,2 %). Die IAR waren kontrollierbar und führten nicht zu einem Abbruch der Behandlung.
Pädiatrische Population
Abgesehen von einer höheren Inzidenz von IAR in Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeit bei pädiatrischen im Vergleich zu erwachsenen Patienten war das Sicherheitsprofil von Xenpozyme bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten ähnlich.
Langzeitanwendung
Die mediane Expositionsdauer war 4,95 Jahre (Bereich: 0,4 bis 9,6 Jahre) bei erwachsenen und 6,15 Jahre (Bereich: 4,3 bis 8,2 Jahre) bei pädiatrischen Patienten. Insgesamt war das Muster der unerwünschten Ereignisse, die bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten bei der Langzeitanwendung beobachtet wurden, ähnlich dem im ersten Jahr der Behandlung.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.