Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Für die Behandlung postmenopausaler Symptome sollte eine Therapie mit Intrarosa nur bei Symptomen eingeleitet werden, die negative Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patientin haben. In jedem Fall sollte mindestens alle 6 Monate eine sorgfältige Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen. Die Therapie mit Intrarosa sollte nur so lange fortgesetzt werden, wie der Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt und nachdem ein Gespräch mit dem Arzt stattgefunden hat.
Vor Einleitung der Therapie mit Intrarosa ist eine vollständige persönliche und Familienanamnese zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschliesslich Becken und Brust) sollte sich, im Ermessen des Arztes, daran und an den Gegenanzeigen und besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung orientieren. Während der Behandlung werden regelmässige Untersuchungen empfohlen; deren Häufigkeit und Art richten sich nach der jeweiligen Frau. Untersuchungen, einschliesslich PAP-Abstriche und Blutdruckmessungen, sollten gemäss den derzeit akzeptierten Screening-Verfahren erfolgen, jedoch angepasst an die klinischen Bedürfnisse der jeweiligen Person.
Frauen mit Vaginalinfektion sollten vor Beginn der Behandlung mit Intrarosa eine entsprechende antimikrobielle Therapie erhalten.
Gründe für einen sofortigen Abbruch der Therapie
Die Therapie ist abzubrechen, wenn eine Gegenanzeige entdeckt wird bzw. wenn einer der folgenden Umstände eintritt:
·neu auftretende migräneartige Kopfschmerzen
·signifikanter Blutdruckanstieg
·Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion
·Schwangerschaft.
Erkrankungen, die eine Überwachung erfordern
Wenn eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen vorliegen, zuvor aufgetreten sind und/oder sich während der Schwangerschaft oder einer vorhergehenden Hormontherapie verschlechtert haben, ist die Patientin engmaschig zu überwachen. Es gilt zu beachten, dass diese Erkrankungen während der Behandlung mit Intrarosa erneut auftreten oder sich verschlechtern können, und zwar insbesondere:
·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B. Brustkrebs bei Verwandten 1. Grades
·Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten)
·Uterusfibromyome oder Endometriose
·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
·Hypertonie
·Diabetes mellitus mit oder ohne Gefässbeteiligung
·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenome)
·Cholelithiasis
·Systemischer Lupus erythematodes
·Asthma
·Epilepsie
·Otosklerose
Der Stoffwechsel von Prasteron führt unter anderem zur Bildung von Östrogenen. Die folgenden Risiken wurden mit der systemischen Hormonersatztherapie (HET) in Verbindung gebracht und gelten in geringerem Masse für Intrarosa, wobei die systemische Östrogenexposition innerhalb der normalen postmenopausalen Wert bleibt. Diese Risiken müssen jedoch bei längerer oder wiederholter Anwendung des Produkts berücksichtig werden.
Endometriumhyperplasie und -karzinom
·Östrogen ist ein Stoffwechselprodukt von Prasteron. Bei Frauen mit intaktem Uterus wird das Risiko einer/eines Endometriumhyperplasie und -karzinoms erhöht, wenn exogene Östrogene über einen längeren Zeitraum hinweg angewendet werden. Inwieweit diese Beobachtung auch für Intrarosa gilt, ist nicht bekannt, da die Serumkonzentrationen von DHEA, Estradiol und Testosteron bei der Anwendung von Intrarosa innerhalb der Spanne der physiologischen Normalwerte bei postmenopausalen Frauen liegen.
·Die Langzeitsicherheit für das Endometrium im Zusammenhang mit lokal-vaginal angewendetem Prasteron wurde nicht länger als ein Jahr untersucht. Wenn die Behandlung über diesen Zeitraum hinaus verlängert wird, ist es daher wichtig, die endometriale Sicherheit im Einklang mit den medizinischen Empfehlungen regelmässig zu kontrollieren.
·Treten während der Behandlung Blutungen oder «Spotting» auf, ist die Ursache zu ermitteln. Dieses Vorgehen kann eine endometriale Biopsie erforderlich machen, um eine bösartige Erkrankung des Endometriums auszuschliessen.
·Im Zusammenhang mit östrogenhaltigen Produkten zur vaginalen Anwendung, deren systemische Östrogenexposition innerhalb der postmenopausalen Norm liegt, wird eine zusätzliche Gestagen-Gabe nicht empfohlen. Dies ist auch der Fall bei Intrarosa.
·Die intravaginale Verabreichung von Prasteron wurde bei Frauen mit Endometriose nicht untersucht. Eine Stimulation allein durch Östrogene kann eine prämaligne oder maligne Transformation der restlichen Endometrioseherde verursachen. Daher wird angeraten, bei der Anwendung des Arzneimittels bei Frauen, die infolge einer Endometriose hysterektomiert wurden, Vorsichtsmassnahmen zu beachten, vor allem, wenn sie unter einer Restendometriose leiden.
Brustkrebs
Kontrollierte, randomisierte und epidemiologische Studien weisen auf ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen hin, die mehrere Jahre lang eine HET erhalten haben. In den meisten Fällen war das relative Risiko während einer Östrogen-Gestagen-Behandlung höher als bei einer Östrogen-Monotherapie. Dies gilt sowohl für die kontinuierliche Therapie als auch für die sequenzielle Therapie.
Erkenntnisse einer grossen Meta-Analyse von 51 epidemiologischen Studien lassen auf ein erhöhtes Risiko schliessen, je länger die HET andauert; dieses Risiko nimmt nach Absetzen der Behandlung im Laufe der Zeit ab. Das relative Brustkrebsrisiko lag bei 1,35 (KI bei 95%: 1,21 – 1,49) bei Frauen, die mindestens 5 Jahre lang eine HET erhalten haben.
Die «Women's Health Initiative» (WHI), eine grossangelegte, prospektive, randomisierte und placebokontrollierte Studie, zeigte eine Zunahme der Häufigkeit von invasivem Brustkrebs bei Frauen, die eine kombinierte HET mit Östrogenkonjugaten und Medroxyprogesteronacetat erhielten, im Vergleich zur Placebo-Gruppe, und zwar nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5,6 Jahre (relatives Risiko: 1,24 [KI bei 95%: 1,02 – 1,50]). Im Gegensatz dazu stieg bei der Monotherapie das Risiko nicht an (relatives Risiko: 0,77 [KI bei 95%: 0,59 – 1,01]).
Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, hat ebenfalls gezeigt, dass das Risiko bei kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapien grösser ist (relatives Risiko 2,00 [KI bei 95%: 1,88 – 2,12]), während das relative Risiko bei Östrogen-Monotherapien 1,30 betrug (KI bei 95%: 1,21 – 1,40). Das Risiko stieg bei allen Arten der HET mit der Anwendungsdauer und ging nach Beendigung der Behandlung zurück.
Es ist nicht bekannt, ob dieses Risiko auch bei der intravaginalen Verabreichung von Prasteron besteht.
Bei allen Frauen muss der Arzt vor Beginn einer HET und später regelmässig eine Mammographie gemäss den medizinischen Empfehlungen durchführen. Die Frauen sollten jeden Monat selbst ihre Brust abtasten, wie es im Allgemeinen für Frauen dieser Altersklasse empfohlen wird. Die Patientinnen sind über die Art der Veränderungen an ihrer Brust zu informieren, die sie ihrem Arzt mitteilen müssen. Je nach Alter und anderen Risikofaktoren ist zudem eine Mammographie durchzuführen.
Intrarosa wurde an Frauen, die an Brustkrebs erkrankt sind oder waren, nicht untersucht.
Ovarialkarzinom
Mehrere epidemiologische Studien lassen auf ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms bei Frauen schliessen, die eine systemische HET anwenden. Dieses erhöhte Risiko wurde sowohl bei Östrogen-Monotherapien als auch bei kombinierten HET festgestellt. Während die meisten Studien zeigen, dass das Risiko nur bei einer Langzeitbehandlung steigt (d.h. nach mindestens fünf Jahren), wurde in einer 2015 veröffentlichten Meta-Analyse (zu insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Behandlungsdauer festgestellt.
In der WHI-Untersuchung (eine prospektive, randomisierte und placebo-kontrollierte Studie) zeigte sich eine statistisch nicht signifikante Erhöhung des Risikos (RR 1,41; KI bei 95%: 0,75 – 2,66).
Da Ovarialkarzinome wesentlich seltener auftreten als Brustkrebs, ist der Anstieg des absoluten Risikos bei Frauen, die sich einer HET unterziehen oder bis vor kurzem unterzogen haben, gering.
Anomale Ergebnisse im PAP-Abstrich
Fälle von anomalen Ergebnissen im PAP-Abstrich, die ASCUS oder einer niedriggradigen squamösen intraepithelialen Läsion (LSIL) entsprechen, wurden bei Frauen berichtet, die Intrarosa erhielten.
Koronare Herzkrankheit (KHK)
Eine HET darf nicht begonnen werden, um Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorzubeugen. Was diese Krankheiten anbelangt, haben grossangelegte klinische Tests gezeigt, dass HET weder in der Primärprevention (WHI-Test) noch in der Sekundärprävention (HERS-II-Test) von klinischem Interesse sind. Im WHI-Test wurde ein leicht erhöhtes Risiko für koronare Kardiopathien bei Frauen über 60 Jahren festgestellt, die sich einer kombinierten Östrogen-Gestagen-HET unterzogen haben.
Bei hysterektomierten Frauen, die eine Östrogen-Monotherapie erhielten, wurde jedoch kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko festgestellt.
Ischämischer Schlaganfall
In einer Teilgruppe der WHI-Studie erhielten 10 739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren eine Monotherapie auf der Basis konjugierter equiner Östrogene (0,625 mg / tägl.), d.h. ein Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6,8 Jahre. Bei der HET wurde ein erhöhtes Schlaganfallrisiko ermittelt (relatives Risiko: 1,39; KI bei 95%: 1,10 - 1,77). Dieses erhöhte Risiko trat nach dem ersten Behandlungsjahr auf und bestand auch während der weiteren Behandlung fort.
Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit, die nach der Menopause verstrichen ist. Da das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, eng mit dem Alter verbunden ist, steigt das absolute Schlaganfallrisiko bei Frauen, die sich einer HET unterziehen, mit zunehmendem Alter.
Venöse Thromboembolie
Systemische HET sind mit einem erhöhten Risiko verbunden, eine venöse Thromboembolie (VTE) zu entwickeln, d.h. eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist im ersten Jahr der HET wahrscheinlicher als zu einem späteren Zeitpunkt.
In der WHI-Studie war das Risiko einer VTE bei den Frauen, die täglich mit konjugierten equinen Östrogenen behandelt wurden, gegenüber den Frauen im Placebo-Arm erhöht. Diese Tendenz zeigte sich auch in den Gruppen, in denen die Frauen mit einer Östrogen-Monotherapie behandelt wurden.
In diesem Fall betrug das relative Risiko einer tiefen Beinvenenthrombose bei 1,47 (KI bei 95%: 0,87-2,47) und das einer Lungenembolie bei 1,34 (KI bei 95%: 0,70-2,55). Bei den Frauen, die eine Östrogen-Monotherapie erhielten, lag die Prävalenz bei 30 VTE/10000 Frauenjahre gegenüber 22 Fällen bei unbehandelten Frauen.
Bei den Nicht-Anwenderinnen liegt die Anzahl der VTE-Fälle über einen Zeitraum von 5 Jahren schätzungsweise bei 3/1000 Frauen in der Altersklasse zwischen 50 und 59 Jahren und bei 8/1000 Frauen in der Altersklasse zwischen 60 und 69 Jahren. Unter den gesunden Frauen, die über 5 Jahre eine Hormonersatztherapie erhielten, wurden unter 1000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche VTE-Fälle in der Altersklasse zwischen 50 und 59 Jahren und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle in der Altersklasse zwischen 60 und 69 Jahren festgestellt.
Die Behandlung muss abgesetzt werden, wenn erste Anzeichen einer VTE auftreten oder wenn ein Verdacht auf thromboembolische Erkrankungen besteht. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie erste Anzeichen einer VTE bemerken (z.B. Schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzliche Schmerzen in der Brust, Atemnot). Patientinnen, die ein erhöhtes Thromboserisiko aufweisen, sind engmaschig zu überwachen. Falls möglich sind andere Therapien in Betracht zu ziehen.
Bei Frauen, die mit chronischen Gerinnungshemmern behandelt werden, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HET sorgfältig abzuwägen.
Zu den bekannten VTE-Risiken zählen die persönliche oder familiäre Anamnese, die Einnahme von Östrogenen, Adipositas (BMI >30 kg/m²), Rauchen, bösartige Erkrankungen sowie systemischer Lupus erythematodes (SLE). Das Risiko einer venösen Thromboembolie steigt auch mit zunehmendem Alter. Ein möglicher Zusammenhang zwischen Krampfadern und VTE ist umstritten.
Das VTE-Risiko steigt vorübergehend bei längerem Bewegungsmangel sowie nach einer schweren Verletzung oder einem schweren chirurgischen Eingriff. Wie bei allen postoperativen Patientinnen müssen prophylaktische Massnahmen in Erwägung gezogen werden, um eine VTE nach der Operation zu verhindern. Wenn auf einen bevorstehenden chirurgischen Eingriff eine längere Ruhigstellung folgen soll, wird empfohlen, die HET 4 bis 6 Wochen vor der Operation zu unterbrechen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin wieder vollständig mobil ist.
Bei Patientinnen mit anamnestisch bekannten wiederholten spontanen Fehlgeburten ist die Ursache zu ermitteln, um eine genetisch bedingte Thrombophilie-Neigung auszuschliessen, da eine HET bei Frauen mit dieser Diagnose kontraindiziert ist.
Demenz
Zu einer möglichen positiven Wirkung einer HET auf die kognitiven Funktionen liegen keine Daten vor.
In der WHI-Studie zeigte sich ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr eine systemische kombinierte HET erhielten (auf der Basis konjugierter equiner Östrogene und Medroxyprogesteronacetat). Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Ergebnisse auf eine Population aus jüngeren Frauen nach der Menopause oder auf HET-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder anderen Verabreichungsformen extrapoliert werden können.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
·Östrogene können zu Flüssigkeitseinlagerungen führen. Daher sind Patientinnen mit Herz- oder Niereninsuffizienz engmaschig zu überwachen.
·Frauen mit bestehender Hypertriglyceridämie (oder entsprechender familiärer Anamnese) sind bei der Hormonersatztherapie mit Östrogenen eng zu betreuen, da es bei der Östrogentherapie in seltenen Fällen zu einer Zunahme der Trigylceride im Plasma kommt, die eine Bauchspeicheldrüsenentzündung hervorrufen kann.
·In den klinischen Studien werden gelegentliche Fälle von Hypertonie berichtet. Die Häufigkeit ist in beiden Gruppen gleich (6,5 mg Prasteron und Placebo).
Bei der Verwendung von Kondomen, eines Diaphragmas oder einer Portiokappe aus Latex ist auf die Einnahme von Intrarosa zu verzichten, da das Material durch das Präparat geschädigt werden kann.
Aufgrund des Schmelzens des als Trägersubstanz verwendeten Hartfetts sowie der zu erwartenden verstärkten Vaginalsekretion infolge der Behandlung kann es zu Fluor vaginalis kommen. Ein Abbruch der Behandlung ist jedoch nicht notwendig (siehe Abschnitt «Nebenwirkungen»).
Die gleichzeitige Durchführung einer systemischen Hormonersatztherapie (nur Östrogene oder Östrogene und Gestagene) und einer Behandlung mit Androgenen oder der vaginalen Verabreichung von Östrogenen wurde nicht untersucht. Infolgedessen wird davon abgeraten, Intrarosa gleichzeitig mit dieser Art von Arzneimitteln angewenden.