Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N03AF04
Wirkungsmechanismus
Der genaue Wirkmechanismus von Eslicarbazepinacetat ist nicht bekannt. Elektrophysiologische Studien in vitro zeigen allerdings, dass Eslicarbazepinacetat und seine Metaboliten den inaktiven Zustand der spannungsgesteuerten Natriumkanäle stabilisieren und so deren Rückführung in den aktiven Zustand unterbinden und dadurch das wiederholte neuronale Auslösen verhindern.
Pharmakodynamik
In mehreren präklinischen Modellen verhinderten Eslicarbazepinacetat und seine Metaboliten die Entstehung von Krämpfen, was auf eine antikonvulsive Wirkung beim Menschen hinweist. Beim Menschen beruht die pharmakologische Aktivität von Eslicarbazepinacetat vor allem auf dem aktiven Metaboliten Eslicarbazepin.
Elektrokardiologie
Die Wirkung von Zebinix auf die kardiale Repolarisation wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten 4-Perioden-Crossover-Studie untersucht, die an gesunden erwachsenen Männern und Frauen durchgeführt wurde. Die Probanden erhielten 1‘200 mg Zebinix einmal täglich über 5 Tage, 2‘400 mg einmal täglich über 5 Tage, eine Dosis der aktiven Kontrolle, 400 mg Moxifloxacin, an Tag 5 und ein Placebo einmal täglich über 5 Tage. Nach den beiden Zebinix-Dosen wurde keine signifikante Wirkung auf das QTc-Intervall festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene Patienten
Die Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie wurde in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III Studien mit 1‘703 erwachsenen Patienten mit partieller Epilepsie gezeigt, die sich als therapierefraktär gegenüber ein bis drei antiepileptischen Arzneimitteln erwiesen hatte. In diesen Studien waren Oxacarbazepin und Felbamat als zusätzliche Arzneimittel nicht erlaubt. Eslicarbazepinacetat wurde mit Tagesdosen von 400 mg (nur in den Studien -301 und 302), 800 mg und 1‘200 mg einmal täglich getestet. In Bezug auf die Verringerung der Krampfhäufigkeit waren Eslicarbazepinacetat 800 mg einmal täglich und 1‘200 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 12 Wochen signifikant wirksamer als Placebo. Der Anteil der Probanden, die in den Phase-III-Studien eine Verringerung ≥ 50 % (1‘581 analysiert) der Anfallshäufigkeit zeigten, betrug 19,3 % für Placebo, 20,8 % für Eslicarbazepinacetat 400 mg, 30,5 % für Eslicarbazepinacetat 800 mg und 35,3 % für Eslicarbazepinacetat 1‘200 mg einmal täglich.
Die Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Monotherapie wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv (Carbamazepin retard) kontrollierten Studie mit 815 erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierten partiellen epileptischen Anfällen gezeigt. Eslicarbazepinacetat wurde in Dosierungen von 800 mg, 1‘200 mg und 1‘600 mg einmal täglich geprüft. Die Dosierungen des aktiven Vergleichspräparats (Carbamazepin retard) betrugen 200 mg, 400 mg und 600 mg zweimal täglich. Alle Probanden erhielten randomisiert die niedrigste Dosierungsstufe. Nur bei Auftreten eines epileptischen Anfalls wurde die Dosis auf die nächsthöhere Dosis gesteigert. Von den 815 randomisierten Patienten wurden 401 mit Eslicarbazepinacetat einmal täglich behandelt (bei 271 Patienten [67,6 %] blieb die Dosis bei 800 mg, 70 Patienten [17,5 %] erhielten eine Dosis von 1‘200 mg und 60 Patienten [15,0 %] wurden mit 1‘600 mg behandelt). In der primären Wirksamkeitsanalyse, in der Drop-outs als Non-Responder eingestuft wurden, wurden 71,1 % der Probanden in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe und 75,6 % in der Gruppe mit Carbamazepin retard während des 26-wöchigen Beurteilungszeitraums als anfallsfrei eingestuft (mittlere Risikodifferenz -4,28 %, 95%iges Konfidenzintervall: [-10,30; 1,74]). Der während des 26-wöchigen Beurteilungszeitraums beobachtete Behandlungseffekt blieb bei 64,7 % der mit Eslicarbazepinacetat behandelten Probanden und bei 70,3 % der mit Carbamazepin retard behandelten Probanden, die als anfallsfrei eingestuft wurden, über eine Behandlungsdauer von einem Jahr bestehen (mittlere Risikodifferenz -5,46 %, 95%iges Konfidenzintervall: [-11,88; 0,97]). In der Analyse des Therapieversagens (Anfallsrisiko) auf Grundlage der Ereigniszeitanalyse (Kaplan-Meier-Analyse und Cox-Regression) betrugen die Kaplan-Meier-Schätzer des Anfallsrisikos am Ende des Beurteilungszeitraums 0,06 für Carbamazepin und 0,12 für Eslicarbazepinacetat bei einem zusätzlichen Risikoanstieg nach einem Jahr auf 0,11 für Carbamazepin und 0,19 für Eslicarbazepinacetat (p = 0,0002).
Nach einem Jahr betrug die Wahrscheinlichkeit für ein Absetzen des Arzneimittels wegen Nebenwirkungen oder fehlender Wirksamkeit 0,26 für Eslicarbazepinacetat und 0,21 für Carbamazepin retard.
Die Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat bei der Umstellung auf Monotherapie wurde in 2 kontrollierten, randomisierten, Doppelblindstudien mit 365 erwachsenen Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen untersucht. Eslicarbazepinacetat wurde in Dosen von 1‘200 mg und 1‘600 mg einmal täglich geprüft. Die Anfallsfreiheitsraten während der gesamten 10-wöchigen Monotherapiedauer betrugen 7,6 % (1‘600 mg) bzw. 8,3 % (1‘200 mg) in der einen Studie und 10,0 % (1‘600 mg) bzw. 7,4 % (1‘200 mg) in der anderen Studie.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie bei älteren Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen wurden in einer nicht kontrollierten Studie mit einer Dauer von 26 Wochen an 72 älteren Patienten (ab 65 Jahren) untersucht. Die Daten zeigen, dass die Inzidenz von Nebenwirkungen in dieser Population (65,3 %) mit der entsprechenden Inzidenz in der Allgemeinpopulation der in die doppelblinden Epilepsiestudien eingeschlossenen Patienten (66,8 %) vergleichbar ist. Die häufigsten Einzelnebenwirkungen waren Schwindel (12,5 % der Patienten), Schläfrigkeit (9,7 %), Müdigkeit, Konvulsion und Hyponatriämie (jeweils 8,3 %), Nasopharyngitis (6,9 %) und Infektionen der oberen Atemwege (5,6 %). Insgesamt 50 der 72 Patienten, welche die Studie begonnen hatten, führten die 26-wöchige Behandlungsphase zu Ende, was einer Retentionsrate von 69,4 % entspricht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zur Anwendung der Monotherapie bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Nur wenige Probanden (N = 27) über 65 Jahre wurden in der Monotherapiestudie mit Eslicarbazepinacetat behandelt.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie bei Kindern mit partiellen epileptischen Anfällen wurden in einer Phase-II-Studie bei Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren (N = 123) und in einer Phase-III-Studie bei Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren (N = 304) untersucht. Beide Studien waren doppelblind und placebokontrolliert mit einer Erhaltungstherapiedauer von 8 Wochen (Studie 208) bzw. 12 Wochen (Studie 305). Studie 208 umfasste zwei zusätzliche anschliessende offene Langzeitverlängerungen (1 Jahr in Teil II und 2 Jahre in Teil III) und Studie 305 umfasste vier anschliessende offene Langzeitverlängerungen (1 Jahr in Teil II, III und IV und 2 Jahre in Teil V). Eslicarbazepinacetat wurde in Dosen von 20 und 30 mg/kg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 1‘200 mg/Tag geprüft. Die Zieldosis betrug 30 mg/kg/Tag in Studie 208 und 20 mg/kg/Tag in Studie 305. Die Dosen konnten je nach Verträglichkeit und Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden.
Während des doppelblinden Behandlungszeitraums der Phase-II-Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit ein sekundäres Kriterium. Die nach der Methode der kleinsten Quadrate (least squares, LS) berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit von Therapiebeginn bis zur Erhaltungsphase war unter Eslicarbazepinacetat (-34,8 %) signifikant (p < 0,001) höher als unter Placebo (-13,8 %). Zweiundvierzig Patienten (50,6 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 10 Patienten (25,0 %) in der Placebogruppe wurden als Responder (≥ 50 %ige Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit) eingestuft; der Unterschied war signifikant (p = 0,009).
Während des doppelblinden Behandlungszeitraums der Phase-III-Studie unterschied sich die nach der LS-Methode berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit unter Eslicarbazepinacetat (-18,1 % gegenüber Therapiebeginn) zwar von der unter Placebo (-8,6 % gegenüber Therapiebeginn), der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0,2490). Einundvierzig Patienten (30,6 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 40 Patienten (31,0 %) in der Placebogruppe wurden als Responder (≥ 50 %ige Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit) eingestuft; der Unterschied war nicht signifikant (p = 0,9017). Post hoc wurden für die Phase-III-Studie Subgruppenanalysen nach Altersstrata und Patienten über 6 Jahren sowie nach der Dosis durchgeführt. Bei den Kindern über 6 Jahren wurden 36 Patienten (35,0 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 29 Patienten (30,2 %) in der Placebogruppe als Responder eingestuft (p = 0,4759). Die nach der LS-Methode berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit unter Eslicarbazepinacetat war höher als unter Placebo (-24,4 % gegenüber -10,5 %). Der Unterschied von 13,9 % war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0,1040). Insgesamt 39 % der Patienten in Studie 305 erhielten eine Dosisanpassung bis zur höchstmöglichen Dosis (30 mg/kg/Tag). Bei diesen wurden, wenn die Patienten im Alter von 6 Jahren und jünger nicht berücksichtigt wurden, 14 (48,3 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe bzw. 11 (30,6 %) in der Placebogruppe als Responder eingestuft (p = 0,1514). Die Belastbarkeit dieser post hoc durchgeführten Subgruppenanalysen ist zwar begrenzt, dennoch deuten die Daten auf eine alters- und dosisabhängige Zunahme der Effektgrösse hin.
In der einjährigen offenen Verlängerung (Teil II) der Phase-III-Studie (Intentiontotreat- [ITT-]Set N = 225) betrug die Gesamt-Responderrate 46,7 % (mit einem stetigen Anstieg von 44,9 % [Woche 1–4] auf 57,5 % [Woche > 40]). Die mediane Gesamtanfallshäufigkeit betrug 6,1 (Rückgang von 7,0 [Woche 1–4] auf 4,0 [Woche > 40], was einer medianen Veränderung gegenüber dem Baseline-Zeitraum von -46,7 % entspricht). Die mediane Veränderung fiel in der Gruppe, die vorher Placebo erhalten hatte, grösser aus (-51,4 %) als in der Gruppe, die vorher Eslicarbazepinacetat erhalten hatte (-40,4 %). Der Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung (Anstieg von ≥ 25 %) gegenüber dem Baseline-Zeitraum lag bei 14,2 %.
In den drei offenen Verlängerungen (ITT-Set N = 148) betrug die Gesamt-Responderrate 26,6 % im Vergleich zu Baseline-Teil III–V (das heisst die letzten 4 Wochen von Teil II). Die mediane Gesamtanfallshäufigkeit lag bei 2,4 (was einer medianen Veränderung gegenüber Baseline-Teil III–V von -22,9 % entspricht). Der mediane Gesamtrückgang in Teil I fiel bei Patienten, die mit Eslicarbazepinacetat behandelt wurden, stärker aus (-25,8 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (-16,4 %). Der Gesamtanteil von Patienten mit einer Verschlechterung (Anstieg von ≥ 25 %) gegenüber Baseline-Teil III–V betrug 25,7 %.
Von den 183 Patienten, die Teil I und II der Studie abgeschlossen hatten, wurden 152 Patienten in Teil III eingeschlossen. Von diesen hatten 65 Patienten während des Doppelblindteils der Studie Eslicarbazepinacetat erhalten und 87 Patienten hatten Placebo erhalten. 14 Patienten (9,2 %) setzten die offene Behandlung mit Eslicarbazepinacetat bis zum Ende von Teil V fort.
Der häufigste Grund für ein Ausscheiden aus der Studie, alle Teile der Studie zusammengenommen, war die Anforderung des Sponsors (30 Patienten in Teil III [19,7 % der Patienten, die in Teil III aufgenommen worden waren], 9 in Teil IV [9,6 % der Patienten, die in Teil IV aufgenommen worden waren] und 43 in Teil V [64,2 % der Patienten, die in Teil V aufgenommen worden waren]).
Unter Berücksichtigung der Einschränkungen offener, nicht-kontrollierter Daten blieb das Langzeitansprechen auf Eslicarbazepinacetat in den offenen Teilen der Studie insgesamt bestehen.