Präklinische Daten

Bei Mäusen und Ratten wurde nach einmaliger Verabreichung mittels Inhalation, intravenöser oder oraler Applikation nur eine geringe akute Toxizität beobachtet.
In den pharmakologischen Studien zur Sicherheit nach einmaliger Anwendung wurden die Wirkungen beobachtet, die nach Gabe eines Beta2-Agonisten zu erwarten sind, darunter Blutdruckabfall, Beschleunigung der Herzfrequenz und Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens.
Die Wirkungen, die in den Studien mit wiederholter Inhalation bei Mäusen, Ratten und Hunden beobachtet wurden, waren hauptsächlich auf die beta2-adrenergen Eigenschaften des Arzneimittels zurückzuführen; sie bestanden u.a. in einer Zunahme von Körpergewicht und Nahrungsaufnahme (Nager), einer Beschleunigung der Herzfrequenz sowie Veränderungen der Glykogenverteilung in der Leber und einer Papillarmuskelnekrose (Hund).
In einer Studie zu den Wirkungen wiederholter Inhalation bei jungen Hunden wurden Dosen bis zu 1046 mcg/kg/Tag gut vertragen. Es waren keine Zeichen einer Beeinträchtigung der Entwicklung von Lungen oder Herz festzustellen.
Bei Ratten traten nach Inhalation von Dosen bis zu 1054 mcg/kg/Tag (das ca. 1600-Fache der für erwachsene Menschen maximal zur Inhalation empfohlenen Tagesdosis [Maximum Recommended Human Daily Inhalation Dose, MRHDID] von 5 mcg bei Berechnung auf mg/m²-Basis) keine teratogenen Wirkungen auf.
Bei Ratten wurde eine Affinität von Olodaterol und / oder seinen Metaboliten zu Melanin enthaltenden Teilen der Netzhaut und auch zur pigmentierten Haut beobachtet.
In klinischen Humanstudien zu Olodaterol gab es jedoch keinen Hinweis auf eine erhöhte dermale oder okulare Phototoxizität.
Mutagenität
Nach Inhalation von Olodaterol (Exposition bis zum ca. 2000-Fachen der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m2-Basis) erwies sich die Substanz bis in sehr hohe Dosierungsstufen sowohl in vivo (Mikronukleus-Test an Knochenmark der Ratte) als auch in vitro (Mutagenitätstests: Ames-Test, Maus-Lymphoma-Assay) als frei von jeglichem genotoxischen Potenzial. Die erhöhte Häufigkeit von Mikronuklei bei Ratten nach intravenöser Verabreichung von Dosen in Höhe des 3500-Fachen der MRHDID und darüber war wahrscheinlich durch eine durch das Arzneimittel verstärkte (kompensatorische) Erythropoese bedingt.
Karzinogenität
Studien zur Kanzerogenität von inhaliertem Olodaterol bei Mäusen und Ratten liessen keinerlei kanzerogenes Potenzial erkennen.
Die lebenslange Behandlung von Ratten induzierte klassen- und nagerspezifische Leiomyome des Mesovars bei Expositionen in Höhe des ca. 2235-Fachen bzw. des ca. 715-Fachen der Exposition bei Verabreichung der humantherapeutischen Dosis von 5 mcg einmal täglich (bezogen auf die systemische Exposition). Bei Mäusen induzierte die lebenslange Behandlung klassen- und nagerspezifische Tumoren der glatten Muskulatur (Leiomyome, Leiomyosarkome) des Uterus sowie Fälle von fokaler Hyperplasie des Keimstrangstromas und der Corpora lutea in den Ovarien bei Expositionen in Höhe des ca. 477- bis 3596-Fachen der Exposition bei der Dosis von 5 mcg einmal täglich beim Menschen (bezogen auf die systemische Exposition); auch in diesem Fall werden die Veränderungen als klassen- und nagerspezifisch betrachtet (vielfache Exposition).
Reproduktionstoxizität
Bei Verabreichung von Olodaterol an trächtige NZW-Kaninchen mittels Inhalation von 2489 mcg/kg/Tag (was einer Exposition entsprach, die um ein Mehrfaches über der durch die MRHDID von >3500 erzielten Exposition [AUC0-24h] lag) wurden bei den Feten toxische Wirkungen beobachtet, wie sie typischerweise durch Stimulation der Beta-Adrenozeptoren hervorgerufen werden: fleckige Ossifikationen, kurze/gekrümmte Knochen, partiell offene Augen, Gaumenspalte, kardiovaskuläre Fehlbildungen. Keine signifikanten Wirkungen waren dagegen bei Inhalation einer Dosis von 974 mcg/kg (das ca. 1580-Fache der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m²-Basis) zu beobachten.
Eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität oder der frühen Embryonalentwicklung war bei Ratten nach Inhalation von Dosen bis zu 3068 mcg/kg (das ca. 3000-Fache der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m²-Basis) nicht zu beobachten.
Auch Wirkungen auf das Paarungsverhalten, die Fertilität oder die Zahl der lebenden Implantationen bis Tag 14/15/16 der Trächtigkeit wurden bei Ratten der F1-Generation bei inhalierten Dosen von 3665 mcg/kg/Tag (das ca. 2970-Fache der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m²-Basis) nicht festgestellt.