Pharmakokinetik

Absorption
In einer pädiatrischen Population mit 16 Kindern und Jugendlichen im Alter von 7–15 Jahren mit ASS die unter Schlafstörungen litten, erreichten die Melatoninkonzentrationen nach Gabe von Slenyto 2 mg (2 x 1 mg Mini-Tabletten) nach einem standardisierten Frühstück, innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme ihren Höhepunkt und blieben danach über 6 Stunden erhöht mit einem Cmax (SD) von 410 pg/ml (210) im Speichel.
Bei Erwachsenen erreichten nach Gabe von Slenyto 5 mg (1 x 5 mg Mini-Tablette) im Anschluss an eine Mahlzeit die Melatoninkonzentrationen innerhalb von 3 Stunden nach der Einnahme ihren Höhepunkt; Cmax (SD) betrug 3.57 ng/ml (3.64) im Plasma. Im Nüchtern-Zustand war Cmax niedriger (1.73 ng/ml) und tmax war früher (innerhalb von 2 Stunden) mit einem geringen Effekt auf AUC-∞, der im Vergleich zum Nicht-Nüchtern-Zustand leicht reduziert war (-14 %).
Die Absorption von oral eingenommenem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann bei älteren Menschen um bis zu 50 % herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im Dosisbereich von 2–8 mg linear.
Daten mit 2 mg Melatonin-Retardtabletten und Daten mit 1 mg und 5 mg Mini-Tabletten deuten darauf hin, dass es nach wiederholter Dosierung nicht zu einer Akkumulation von Melatonin kommt. Dieser Befund ist mit der kurzen Halbwertszeit von Melatonin beim Menschen vereinbar.
Die Bioverfügbarkeit liegt in der Grössenordnung von 15 %. Es liegt ein signifikanter First-pass-Effekt mit einem geschätzten First-pass-Metabolismus von 85 % vor.
Distribution
Die in vitro Plasmaproteinbindung von Melatonin beträgt ca. 60 %. Melatonin ist hauptsächlich an Albumin, alpha1-saures Glykoprotein und High Density Lipoproteine gebunden.
Metabolismus
Melatonin unterliegt einem schnellen hepatischen First-pass-Metabolismus und wird überwiegend durch CYP1A-Enzyme und möglicherweise CYP2C19 des Cytochrom-P450-Systems mit einer Eliminationshalbwertszeit von ca. 40 Minuten metabolisiert. Bei präpubertären Kindern und Jugendlichen wird Melatonin schneller metabolisiert als bei Erwachsenen. Insgesamt nimmt die Melatonin-Metabolisierung mit zunehmendem Alter ab, wobei die präpubertäre und pubertäre Metabolisierung schneller abläuft als im späteren Alter. Der Hauptmetabolit ist 6-Sulfatoxymelatonin (6-SMT), das inaktiv ist. Der Ort der Biotransformation ist die Leber. Die Ausscheidung des Metaboliten ist innerhalb von 12 Stunden nach der Einnahme abgeschlossen.
Melatonin induziert in vitro in supra-therapeutischen Konzentrationen keine CYP1A2- oder CYP3A-Enzyme.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit (t½) beträgt 3.5–4 Stunden. Zwei leberabhängige Stoffwechselwege machen etwa 90 % der Melatonin-Metabolisierung aus. Der vorherrschende Stoffwechselweg ist die Hydroxylierung an C6 über das hepatische Mikrosom P-450-System zu 6-Hydroxymelatonin. Der zweite, weniger bedeutsame Weg ist die 5-Demethylierung zu einem physiologischen Melatonin-Präkursor, N-Acetylserotonin. Sowohl 6-Hydroxymelatonin als auch N-Acetylserotonin werden anschliessend mit Sulfat und Glucuronsäure konjugiert und im Urin als entsprechende 6-Sulfatoxy- und 6-Glucuronid-Derivate ausgeschieden.
Die Elimination erfolgt durch die Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren, wobei 89 % als Sulfat- und Glucuronid-Konjugate von 6-Hydroxymelatonin (über 80 % als 6-Sulfatoxymelatonin) und 2 % als Melatonin (unveränderter Wirkstoff) ausgeschieden werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Ein 3-4-facher Anstieg von Cmax ist bei Frauen im Vergleich zu Männern zu beobachten. Eine fünffache Variabilität von Cmax zwischen verschiedenen Mitgliedern des gleichen Geschlechts wurde ebenfalls beobachtet. Allerdings wurden trotz der Unterschiede bei den Blutspiegeln keine Unterschiede in der Pharmakodynamik zwischen Männern und Frauen festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Die Leber ist der primäre Ort der Melatonin-Metabolisierung. Daher führt eine Einschränkung der Leberfunktion zu höheren endogenen Melatoninspiegeln.
Die Plasmamelatoninspiegel waren bei Patienten mit Zirrhose während des Tages signifikant erhöht.
Die Patienten hatten eine signifikant verringerte Gesamtexkretion von 6-Sulfatoxymelatonin im Vergleich zu Kontrollgruppen.
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Melatonin bei Kindern und Jugendlichen mit Leberfunktionsstörungen vor. Die veröffentlichten Daten zeigen deutlich erhöhte endogene Melatoninwerte während des Tages aufgrund einer verminderten Clearance bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Nierenfunktionsstörungen
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Melatonin bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung vor (siehe „Dosierung/Anwendung“). Da Melatonin jedoch hauptsächlich durch Verstoffwechselung in der Leber ausgeschieden wird und der Metabolit 6-SMT inaktiv ist, ist nicht zu erwarten, dass eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion einen Einfluss auf die Clearance von Melatonin hat.