Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression
Bei mit Bendamustin behandelten Patienten kann eine Myelosuppression auftreten. Das Blutbild sollte engmaschig überwacht werden und bei Leukozyten- und/oder Thrombozytenzahlen ≤3'000/µl bzw. ≤75'000/µl sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die Werte wieder auf ≥4'000/µl bzw. ≥100'000/µl angestiegen sind. Gegebenenfalls ist die Behandlung im nächsten Zyklus mit reduzierter Dosis weiterzuführen.
Infektionen
Bei der Behandlung mit Bendamustin sind schwerwiegende und tödliche Infektionen aufgetreten, unter anderem bakterielle Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung) und opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP), Varicella-zoster-Virus (VZV) und Cytomegalovirus (CMV). Über Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), einschliesslich Fällen mit tödlichem Ausgang, wurde nach Anwendung von Bendamustin, vor allem in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab, berichtet. Die Behandlung mit Bendamustin kann eine verlängerte Lymphopenie (<600/μl) auslösen, ebenso niedrige (<200/μl) CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) über eine Dauer von mindestens 7-9 Monaten nach Abschluss der Behandlung. Die Lymphopenie und die CD4+ T-Zell-Depletion sind ausgeprägter bei einer Kombination von Bendamustin mit Rituximab. Patienten mit Lymphopenie und einer geringen CD4+ T-Zellenzahl sind nach einer Behandlung mit Bendamustin anfälliger für (opportunistische) Infektionen.
Bei Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlechternden neurologischen oder kognitiven Anzeichen oder Symptomen oder Verhaltensstörungen sollte PML differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Falls PML vermutet wird, sollte eine angemessene diagnostische Beurteilung erfolgen und die Behandlung unterbrochen werden, bis PML ausgeschlossen ist.
Zur Risikominderung werden folgende Massnahmen empfohlen:
·Engmaschige Überwachung der Patienten auf langwierige Lymphopenien (<500/μl) und geringe CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) (<200/μl).
·Engmaschige Überwachung auf Atemwegssymptome während der gesamten Behandlung.
·Koadministration von antimikrobiellen Prophylaxemitteln bei Lymphopenie (<500/μl) und geringen CD4+ T-Zellenzahlen (<200/μl) sowie zusätzlich je nach Bedarf unterstützende Behandlungen mit G-CSF und/oder Immunoglobulin.
·Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie neue Anzeichen von Infektionen einschliesslich Fieber oder Atemwegssymptomen umgehend melden.
·Bei Anzeichen von (opportunistischen) Infektionen ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen (siehe «Kontraindikationen»).
Hepatitis B-Reaktivierung
Bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist es nach der Verabreichung von Bendamustin zu Hepatitis-B-Reaktivierungen gekommen. In einigen Fällen kam es zu akutem Versagen der Leberfunktion oder Todesfällen. Vor der Aufnahme einer Behandlung mit Bendamustin ist der Patient auf HBV-Infektionen zu testen. Es sind Fachleute für Lebererkrankungen und die Behandlung von Hepatitis B beizuziehen, bevor die Behandlung von Patienten mit positiven Hepatitis-B-Testergebnissen (und Patienten mit aktiver Erkrankung) eingeleitet wird. Das Gleiche gilt für Patienten mit positivem HBV-Testergebnis während der Behandlung. HBV-Träger, die eine Behandlung mit Bendamustin benötigen, sind während des gesamten Therapieverlaufs sowie mindestens 7-9 Monate nach Therapieende sorgfältig auf Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen (siehe «Unerwünschte Nebenwirkungen»).
Hautreaktionen
Hautreaktionen wie Ausschlag (Rash), toxische Hautreaktionen und bullöses Exanthem wurden während der Anwendung von Bendamustin berichtet. Einige Hautreaktionen traten unter der Anwendung von Bendamustin in Kombination mit anderen Zytostatika auf, weshalb der genaue Zusammenhang mit Bendamustin nicht gesichert ist.
Wenn Hautreaktionen auftreten, können diese progredient sein und sich bei fortgesetzter Behandlung verstärken. Bei progredienten Hautreaktionen ist die Behandlung mit Bendamustin zu unterbrechen oder abzubrechen. Bei schweren Hautreaktionen mit Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang mit Bendamustin ist die Behandlung abzubrechen.
Einzelne Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse bei Patienten, die mit Bendamustin in Kombination mit Allopurinol oder mit Allopurinol und Rituximab behandelt worden waren, wurden berichtet, darunter einige Todesfälle.
Einzelne Fälle von Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) bei Patienten, die mit Bendamustin in Kombination mit Rituximab behandelt worden waren, wurden berichtet.
Nicht-melanozytäre Hautkrebserkrankungen
In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Hautkrebserkrankungen (Basaliome und Plattenepithelkarzinome) bei Patienten, die mit Bendamustin enthaltenden Therapieregimen behandelt wurden, festgestellt. Periodische Untersuchungen der Haut werden für alle Patienten empfohlen, insbesondere wenn bei diesen Risikofaktoren für Hautkrebserkrankungen vorliegen.
Herzerkrankungen
Unter der Behandlung mit Bendamustin ist die Kaliumkonzentration im Blut engmaschig zu überwachen; bei K+ <3,5 mEq/l sind Kaliumsupplemente zu geben und EKG-Messungen durchzuführen.
Bei Behandlungen mit Bendamustin wurden Herzinfarkte und Herzinsuffizienzen mit Todesfolge beobachtet. Patienten mit aktueller oder früherer Herzerkrankung sollten engmaschig beobachtet werden.
Tumorlyse-Syndrom
Bei Patienten, bei denen das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms besteht (z.B. Patienten mit hoher Tumorlast >25 × 109/l), sollte die Behandlung sehr vorsichtig erfolgen. In einzelnen Studien wurde von Patienten mit Tumorlyse-Syndrom in Verbindung mit Bendamustin berichtet. Ein Tumorlyse-Syndrom kann innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Bendamustin einsetzen; ohne entsprechende Behandlung kann es zu akutem Nierenversagen führen und tödlich verlaufen. Vorsichtsmassnahmen umfassen unter anderem eine angemessene Flüssigkeitsversorgung sowie eine engmaschige Überwachung des Blutbildes, insbesondere der Kalium- und Harnsäurespiegel. Zudem sollte der Einsatz von Mitteln zur Senkung des Harnsäurespiegels (Allopurinol oder Rasburicase) vor Behandlungsbeginn erwogen werden. Allopurinol sollte allerdings nicht in Kombination mit Bendamustin eingesetzt werden (siehe «Hautreaktionen»).
Anaphylaxie
In klinischen Studien wurden häufig infusionsbedingte Reaktionen auf Bendamustin beobachtet. Die Symptome sind im Allgemeinen mild und äussern sich als Fieber, Kälteschauer, Hautjucken und Hautausschlag. In seltenen Fällen sind gravierende anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Nach dem ersten Behandlungszyklus sind die Patienten zu Symptomen einer allfälligen infusionsbedingten Reaktion zu befragen. Vorbeugungsmassnahmen gegen starke Reaktionen, einschliesslich Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroiden (Dexamethason oral oder i.v.), sind bei Patienten mit nachweislicher infusionsbedingter Reaktion in den anschliessenden Behandlungszyklen zu erwägen. Patienten mit allergischen Reaktionen des Schweregrads III oder höher erhielten im Allgemeinen keine weitere Dosis.
Kontrazeption
Bendamustinhydrochlorid ist teratogen und mutagen. Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden. Männer sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität sollten sie vor der Behandlung mit Bendamustin über eine Spermienkonservierung beraten werden.
Paravasate
Eine paravasale Fehlinjektion ist sofort zu stoppen, die Infusionsnadel sollte nach einer kurzen Aspiration entfernt werden. Danach sollte die Paravasatstelle gekühlt, der Arm hochgelagert werden. Weitere Behandlungsmassnahmen wie die Verabreichung von Corticosteroiden haben keinen eindeutigen Nutzen.
Zweite Primärtumore
Das Risiko von myelodysplastischen Syndromen und akuter myeloischer Leukämie ist bei Patienten erhöht, die mit Alkylierungsmitteln (einschliesslich Bendamustinhydrochlorid) behandelt wurden. Ein zweiter Primärtumor kann sich mehrere Jahre nach dem Ende der Chemotherapie entwickeln.