Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Onasemnogen-Abeparvovec wurde bei 99 Patienten, die Onasemnogen-Abeparvovec in der empfohlenen Dosis (1,1 x 1014 vg/kg) erhielten, in 5 offenen klinischen Studien untersucht. Unter diesen 99 Patienten war die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Verabreichung waren erhöhte Leberenzyme (24.2%), Lebertoxizität (8.1%), Erbrechen (9.1 %), Thrombozytopenie (6.1%), erhöhtes Troponin (5.1%) und Fieber (5,1 %), siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die mit Onasemnogen-Abeparvovec aufgetretenen Nebenwirkungen mit einem kausalen Zusammenhang zur Behandlung bei Patienten, die eine intravenöse Infusion mit der empfohlenen Dosis von den 5 offenen klinischen Studien erhalten haben, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklassifikation und nach Häufigkeit geordnet angegeben. Die Häufigkeitskategorien basieren auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 3: Liste der Nebenwirkungen von Onasemnogen-Abeparvovec

1) Thrombotytopenie beinhaltet Thrompozytopenie und Thrombozytenzahl verringert
2) Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die ausserhalb von klinischen Studien vor der Markteinführung, und in der Zeit nach der Markteinführung berichtet wurden.
3) Lebertoxizität beinhaltet hepatische Steatose und Hypertransaminasämie.
4) einschliesslich Fälle mit Todesfolge
5) Leberenzyme erhöht beinhaltet: Alaninaminotransferase erhöht, Ammoniak erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzyme erhöht, Leberfunktionstest erhöht und Transaminasen erhöht.
6) Troponin erhöht beinhaltet erhöhtes Troponin, Troponin-I erhöht und Troponin-T erhöht (diese wurde ausserhalb von klinischen Studien und in der Zeit nach der Markteinführung berichtet)
7) Infusionsbedingte Reaktionen gehören nicht zu einer bestimmten Systemorganklasse und umfassen mehrere Anzeichen und Symptome, die während und/oder kurz nach der Infusion auftreten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Leber- und Gallenerkrankungen
In klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasenwerte, die mehr als das 2-Fache der ULN (und in manchen Fällen > 20 x ULN) betrugen, bei 31 % der mit der empfohlenen Dosis behandelten Patienten beobachtet. Diese Patienten waren klinisch asymptomatisch und keiner der Patienten zeigte eine klinisch signifikante Erhöhung von Bilirubin. Erhöhungen der Serum-Transaminase bildeten sich gewöhnlich unter Prednisolon-Behandlung zurück und die Patienten erholten sich ohne klinische Folgeerscheinungen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der Zeit nach der Markteinführung, ausserhalb von klinischen Studien, wurde von Kindern berichtet, die typischerweise innerhalb der ersten zwei Behandlungsmonate mit Onasemnogene-Abeparvovec trotz Einnahme von Kortikosteroiden, vor und nach der Infusion, Anzeichen und Symptome eines akuten Leberversagens (z.B. Gelbsucht, Koagulopathie, Enzephalopathie) entwickelten. Es wurden Fälle von akutem Leberversagen, einschliesslich Fälle mit Todesfolge berichtet.
Vorübergehende Thrombozytopenie
In klinischen Studen wurde eine vorübergehende Verminderung der mittleren Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert (6.1%) an mehreren Zeitpunkten nach der Anwendung beobachtet und klang normalerweise innerhalb von zwei Wochen ab. Die Verminderung der Thrombozytenzahl war in der ersten Woche nach der Behandlung stärker ausgeprägt. Nach der Markteinführung wurden Fälle mit einem vorübergehenden Abfall der Thrombozytenzahl auf < 50 x 109/l innerhalb von zwei Wochen nach der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erhöhung der Troponin-I-Spiegel
Nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-Spiegel bis zu 0,2 µg/l beobachtet. Im abgeschlossenen klinischen Studienprogramm wurden keine klinisch erkennbaren kardialen Befunde nach der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immunogenität
In den klinischen Studien wurden die Anti-AAV9-Antikörpertiter vor und nach der Gentherapie gemessen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Alle Patienten, die Onasemnogen-Abeparvovec erhielten, hatten vor der Behandlung Anti-AAV9-Titer von oder unter 1:50. Mittlere Erhöhungen gegenüber dem Ausgangswert des AAV9-Titers wurden bei allen Patienten an allen Zeitpunkten bis auf einen beobachtet, und zwar in Bezug auf das AAV9-Peptid, was die normale Reaktion auf ein virales Nicht-Autoantigen ist. Einige Patienten zeigten AAV9-Titer, die oberhalb der Quantifizierungsschwelle lagen, die meisten dieser Patienten hatten jedoch keine potenziell klinisch signifikanten Nebenwirkungen. Daher wurde kein Zusammenhang zwischen hohen Anti-AAV9-Antikörpertitern und dem Potenzial für Nebenwirkungen oder Wirksamkeitsparametern festgestellt.
In der klinischen Studie AVXS-101-CL-101 wurden 16 Patienten auf AAV9-Antikörpertiter untersucht: 13 hatten Titer unter 1:50 und wurden in die Studie aufgenommen; drei Patienten hatten Titer über 1:50, zwei von ihnen wurden nach Beendigung des Stillens erneut getestet, ihre gemessenen Titer lagen dann bei weniger als 1:50 und beide wurden in die Studie aufgenommen. Es gibt keine Informationen darüber, ob bei Müttern, die möglicherweise seropositiv für Anti-AAV9-Antikörper sind, das Stillen eingeschränkt werden sollte. Vor der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec hatten alle Patienten einen AAV9-Antikörpertiter kleiner als oder gleich 1:50 und zeigten anschliessend einen Anstieg der AAV9-Antikörpertiter auf mindestens 1:102'400 und bis zu mehr als 1:819'200.
Der Nachweis einer Antikörperbildung hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Häufigkeit der Antikörper-Positivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test durch mehrere Faktoren wie Testmethodik, Probenhandling, Zeitpunkt der Probennahme, Begleitmedikation und Grunderkrankungen beeinflusst sein.
Kein mit Onasemnogen-Abeparvovec behandelter Patient zeigte eine Immunreaktion auf das Transgen.
Andere besondere Patientengruppen
Körpergewicht ≥8,5 kg bis ≤21 kg
Die Sicherheit von Zolgensma wurde in einer klinischen Studie nach der Zulassung (COAV101A12306) bei 24 Patienten mit einem Körpergewicht von ≥8,5 kg bis ≤21 kg (medianes Gewicht) untersucht: 15,8 kg). Das Alter der Patienten lag zum Zeitpunkt der Verabreichung zwischen 1,5 und 9 Jahren. 1 der 24 Patienten war zum Zeitpunkt der Verabreichung unter 2 Jahre alt (medianes Alter: 4,9 Jahre). Die Patienten hatten 2 bis 4 SMN2 Kopien. Vor der Behandlung mit Zolgensma hatten 21 Patienten ihre vorherige Behandlung mit Nusinersen oder Risdiplam abgebrochen. Die beobachteten Arten von Nebenwirkungen entsprachen denen der 5 offenen Studien.
Bei der Mehrheit der Patienten (23/24) wurden erhöhte AST- oder ALT-Werte > 2 × ULN beobachtet. Diese Patienten waren klinisch asymptomatisch und wiesen keine erhöhten Bilirubinwerte auf. Die erhöhten AST- und ALT-Werte wurden mit Kortikosteroiden behandelt, in der Regel mit längerer Dauer und/oder höherer Dosis (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Vorübergehende Verminderungen der Thrombozytenzahl, welche die Kriterien für eine Thrombozytopenie erfüllten, wurden bei 20 von 24 Patienten beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» Vorübergehende Thrombozytopenie).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.