Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Sicherheitspharmakologiestudien mit Capmatinib zeigten keine signifikanten Auswirkungen auf das ZNS und die Atmungsfunktionen bei Ratten und keine Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Funktion bei Affen. Capmatinib hemmte den hERG-Kaliumstrom um 50 % bei 18.7 microM.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratten und Cynomolgus-Affen ergaben folgende Zielorgane oder -systeme: Bauchspeicheldrüse, Gehirn/Zentralnervensystem (ZNS), Leber und möglicherweise die Niere.
Reversible Befunde in der Bauchspeicheldrüse wurden bei Ratten und Affen in 28-tägigen und 13-wöchigen Studien beobachtet, einschliesslich einer Vakuolation und/oder Apoptose der Azinuszellen der Bauchspeicheldrüse ohne Entzündung, gelegentlich begleitet von einer erhöhten Amylase oder Lipase. Bei Ratten zeigten die Dosen von 60 mg/kg/Tag (1.5-fache Humanexposition) oder höher bei Männchen und 30 mg/kg/Tag (1.5-fache Humanexposition) oder höher bei Weibchen in 28-tägigem und/oder 13-wöchigen Studien reversible, niedriggradige Veränderungen der Bauchspeicheldrüse. Bei Affen beinhalteten die Ergebnisse der Befunde in der Bauchspeicheldrüse eine reversible Apoptose der niedriggradigen Azinuszellen in allen Gruppen mit höherer Serum-Amylase bei der hohen Dosis von 150 mg/kg/Tag in der 28-tägigen Studie und Erhöhungen der Amylase und Lipase bei einer kleinen Anzahl von Tieren bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag in der 13-wöchigen Studie.
In einer 28-tägigen Toxizitätsstudie wurden bei Ratten bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag bei Weibchen und 120 mg/kg/Tag bei Männchen Anzeichen für eine ZNS-Toxizität (wie Tremor und/oder Krämpfe) und histopathologische Befunde einer Vakuolation der weissen Substanz im Thalamus beobachtet. Darüber hinaus reproduzierten die Ergebnisse einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten die Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und die histopathologischen Befunde im Gehirn und zeigten auch, dass die Wirkungen auf das ZNS und Hirnläsionen reversibel waren. Diese Resultate wurden bei Dosen ≥2.2-fach der Humanexposition (AUC) bei der klinischen Dosis von 400 mg zweimal täglich beobachtet. Die Hirnläsionen waren in einigen Fällen mit einem frühen Tod und/oder Krämpfen oder Tremor assoziiert. In Studien an Cynomolgus-Affen wurden keine Anzeichen von ZNS-Toxizität oder Hirnanomalien beobachtet. Die Capmatinib Konzentrationen im Hirngewebe von Ratten lagen in etwa bei 9% der entsprechenden Konzentrationen im Plasma.
Leichte Veränderungen der Leberenzymwerte im Serum (ALT, AST und/oder SDH) wurden in mehreren verschiedenen Studien an Ratten und Affen beobachtet. Diese Veränderungen beschränkten sich auf hochvariable, minimale bis leichte Erhöhungen, denen eine klare Dosis-Wirkungsbeziehung fehlte. Diese Anstiege der Leberenzyme wurden meist ohne histologisches Korrelat in der Leber beobachtet, mit Ausnahme einer 13-wöchigen Studie an Affen, die eine reversible, minimal bis milde subkapsuläre neutrophile Infiltration in Verbindung mit einer Einzelzellnekrose bei Männchen bei 75 mg/kg/Tag zeigte.
In einer 28-tägigen Studie mit Affen wurden in den Nieren histopathologische Veränderungen beobachtet, wobei bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag (2.2-fache Humanexposition) und höher milde bis mässige Ablagerungen von amphophilem, kristallinähnlichem Material, das von vielkernigen Riesenzellen innerhalb des Interstitiums der Niere und/oder des tubulären Lumens umgeben war, vorhanden waren. In einer 13-wöchigen Studie mit Affen wurden jedoch bei keiner der getesteten Dosierungen (bis zu 75 mg/kg/Tag, 2.9-fache Humanexposition)) Nierenpräzipitate oder Nierentoxizität beobachtet. Nachfolgende Untersuchungen zur Identität des kristallinähnlichen Materials zeigten, dass es sich bei dem Material nicht um Capmatinib oder seine Metaboliten, sondern um Kalziumphosphat-Präzipitate handelt.
In den allgemeinen Toxikologie Studien in Ratten und Affen wurden keine Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt, bei Dosen welche Expositionen von bis zu etwa dem 3.6-fachen der Humanexposition entspricht bei der klinischen Dosis von 400 mg zweimal täglich, basierend auf der AUC.
Mutagenität
Capmatinib war im in vitro durchgeführten Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) nicht mutagen und verursachte keine Chromosomenaberrationen im in vitro Chromosomenaberrations-Test in menschlichen peripheren Blutlymphozyten. Capmatinib war im in vivo Knochenmark-Mikronukleus-Test an Ratten nicht klastogen.
Karzinogenität
Kanzerogenitätsstudien mit Capmatinib sind nicht durchgeführt worden.
Reproduktionstoxizität
In embryo-fötalen Entwicklungsstudien mit Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während der Organogenese orale Dosen von Capmatinib von bis zu 30 mg/kg/Tag bzw. 60 mg/kg/Tag. Bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag bei Ratten und 60 mg/kg/Tag bei Kaninchen betrug die maternale systemische Exposition (AUC) etwa das 1.4- bzw. 1.5-fache der Exposition beim Menschen bei der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis (MRHD) von 400 mg zweimal täglich.
Bei Ratten und Kaninchen wurden bei der pränatalen Exposition mit Capmatinib in Dosen, die der Exposition beim Menschen bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 400 mg zweimal täglich entsprechen oder darunter lagen, basierend auf der Fläche unter der Kurve (AUC), ein vermindertes fötales Gewicht und eine erhöhte Inzidenz fötaler Missbildungen beobachtet.
Bei Ratten wurde bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag eine maternale Toxizität (verringerte Körpergewichtszunahme und Nahrungsaufnahme) beobachtet. Zu den Auswirkungen auf den Fötus gehörten ein vermindertes fötales Gewicht, unregelmässige/unvollständige Verknöcherung und eine erhöhte Inzidenz fötaler Fehlbildungen (z.B. abnormale Beugung/einwärts gerichtete Malrotation der Hinterpfoten/Vorderpfoten, Dünnheit der Vordergliedmassen, fehlende/verminderte Beugung an den Humerus-/Ulnagelenken, schmalere oder kleine Zunge) bei Dosen von ≥10 mg/kg/Tag (mit maternaler systemischer Exposition bei der 0.56-fachen Exposition des Menschen bei einer MRHD von 400 mg zweimal täglich).
Bei Kaninchen wurden bei Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (1.5-fache Humanexposition) keine Auswirkungen auf das Muttertier festgestellt. Zu den Auswirkungen auf den Fötus gehörten kleine Lungenlappen bei ≥5 mg/kg/Tag (mit einer systemischen Exposition bei 0.016-facher Exposition bei einer MRHD von 400 mg zweimal täglich) und ein vermindertes fötales Gewicht, unregelmässige/unvollständige Verknöcherung und eine erhöhte Inzidenz fötaler Fehlbildungen (z.B. abnormale Beugung/Malrotation der Hinterpfoten/Vorderpfoten, Dünnheit der Vordergliedmassen/Hintergliedmassen, fehlende/verminderte Beugung an den Humerus-/Ulnagelenken, kleine Lungenlappen, schmalere oder kleine Zunge) bei Dosen von 60 mg/kg/Tag (mit systemischer Exposition des Muttertiers, die der 1.5-fachen Exposition des Menschen bei einer MRHD von 400 mg zweimal täglich entspricht).
Photosensibilität
In vitro und in vivo Photosensibilisierungstests mit Capmatinib lassen vermuten, dass Capmatinib das Potenzial für eine Photosensibilisierung hat. Der NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) für die in vivo Photosensibilisierung betrug 30 mg/kg/Tag (Cmax von 14000 ng/ml), etwa das 2.9-Fache des Cmax beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg zweimal täglich.