Unerwünschte Wirkungen

1) Erwachsene mit atopischer Dermatitis
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Konjunktivitis, Blepharitis und Herpes labialis. Im Entwicklungsprogramm zu atopischer Dermatitis wurde nach der Anwendung von Dupilumab in seltenen Fällen über Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In den Studien zur Anwendung von Dupilumab in Monotherapie bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abbrachen, in der Placebo-Gruppe bei 1,9 %, in der Gruppe, die alle zwei Wochen (Q2W) 300 mg Dupilumab erhielt, bei 1,9 %, und in der Gruppe, die einmal wöchentlich (QW; dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen) 300 mg Dupilumab erhielt, bei 1,5 %.
In der Studie mit gleichzeitiger Anwendung topischer Kortikosteroide (TCS) bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abbrachen, in der Gruppe Placebo + TCS bei 7,6 %, in der Gruppe, die 300 mg Dupilumab Q2W + TCS erhielt, bei 1,8 %, und in der Gruppe, die 300 mg Dupilumab QW + TCS (diese Dosierung ist in der Schweiz nicht zugelassen) erhielt, bei 2,9 %.
In einer multizentrischen, offenen Phase-III-Verlängerungsstudie (OLE, AD-1225) wurde die Langzeitsicherheit bei wiederholten Injektionen von Dupilumab bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht, die zuvor an kontrollierten Studien mit Dupilumab teilgenommen hatten bzw. in einer Phase-III-Studie eingeschlossen wurden (SOLO1 oder SOLO2). Die Sicherheitsdaten der AD-1225 widerspiegeln die Dupilumab-Exposition bei 2677 erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis, von denen 2254 mindestens 52 Behandlungswochen, 1192 mindestens 100 Wochen und 357 Patienten mindestens 148 Wochen an der Studie teilgenommen haben. Der Mehrheit der Patienten in der klinischen Studie 5 (99,7 %) wurde eine wöchentliche Dosis von 300 mg Dupilumab (QW) verabreicht. Das in dieser Studie beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von bis zu 3 Jahren stimmte insgesamt mit dem in den kontrollierten Studien beobachteten Sicherheitsprofil von Dupilumab überein.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Anwendungssicherheit von Dupilumab wurde in vier randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien und in einer Dosisfindungsstudie bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis untersucht. In diesen fünf Studien erhielten 1689 Studienteilnehmer Dupilumab als subkutane Injektion mit oder ohne begleitende Behandlung mit topischen Kortikosteroiden (TCS). Insgesamt wurden 305 Patienten mindestens ein Jahr lang mit Dupilumab behandelt.
Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien zu atopischer Dermatitis sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig: Konjunktivitis, Herpes labialis.
Gelegentlich: Infektion durch andere Herpes-Simplex-Viren (ausschliesslich Herpes-Ekzem).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Häufig: Eosinophilie.
Erkrankungen des Immunsystems:
Selten: Serumkrankheit/serumkrankheitsähnliche Reaktionen.
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Kopfschmerzen.
Augenerkrankungen:
Häufig: Konjunktivitis; Augenjucken; Blepharitis.
Gelegentlich: Keratitis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (9,6 %).
2) Jugendliche mit atopischer Dermatitis
Die Sicherheit von Dupilumab wurde in einer Studie an 250 Patienten von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht, von denen 166 mit Dupilumab behandelt wurden (AD-1526). Das bei diesen Patienten bis einschliesslich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem Sicherheitsprofil in Studien an Erwachsenen mit atopischer Dermatitis vergleichbar.
Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie an Patienten von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD-1434) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschliesslich Woche 52 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem in Woche 16 beobachteten Sicherheitsprofil in der Studie AD-1526 vergleichbar. Das bei Jugendlichen beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von Dupilumab entsprach dem bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis beobachteten Profil.
3) Kinder (6 bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis
Die Sicherheit von Dupilumab in Kombination mit topischen Kortikosteroiden (TCS) wurde in einer Studie mit 367 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit schwerer atopischer Dermatitis untersucht (AD-1652). Das Sicherheitsprofil von Dupilumab + TCS war bei diesen Patienten bis Woche 16 vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil in Studien an Erwachsenen und Jugendlichen mit atopischer Dermatitis.
Die Langzeitsicherheit von Dupilumab + TCS wurde in einer offenen Verlängerungsstudie mit 368 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit atopischer Dermatitis untersucht (AD-1434). Von den Patienten, die an der Studie AD-1434 teilnahmen, litten bei der Baseline 110 (29,9 %) an mittelschwerer atopischer Dermatitis und 72 (19,6 %) an schwerer atopischer Dermatitis. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab + TCS bei Patienten, die bis Woche 52 nachbeobachtet wurden, war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in der Studie AD-1652 bis Woche 16 beobachtet wurde. Das bei pädiatrischen Patienten beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von Dupilumab + TCS war vergleichbar mit dem in Studien an Erwachsenen und Jugendlichen mit atopischer Dermatitis beobachteten Sicherheitsprofil.
4) Asthma
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigste Nebenwirkung war ein Erythem an der Injektionsstelle. Eine anaphylaktische Reaktion wurde im Rahmen des Asthma-Entwicklungsprogramms selten gemeldet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In den Studien DRI12544 und QUEST betrug der Anteil an Patienten, welche die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, 4,3 % in der Placebo-Gruppe, 3,2 % in der Gruppe mit Dupilumab 200 mg Q2W und 6,1 % in der Gruppe, die mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelt wurde.
Unerwünschte Wirkungen
Es wurden insgesamt 2888 erwachsene und jugendliche Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma in drei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (DRI12544, QUEST und VENTURE). Von diesen Studienteilnehmern wiesen 2678 im Jahr vor der Studienaufnahme trotz regelmässiger Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden in mittlerer bis hoher Dosierung plus einem oder mehreren weiteren Arzneimitteln als Basismedikamente eine oder mehrere schwere Exazerbationen auf (DRI12544 und QUEST). Insgesamt wurden 210 Patienten, die zur Asthmabehandlung auf Kortikosteroide angewiesen waren und hochdosierte inhalative Kortikosteroide und höchstens bis zu zwei weitere Arzneimittel erhielten, in die VENTURE-Studie eingeschlossen.
Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer offenen Verlängerungsstudie bei 2282 Patienten ab 12 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht (TRAVERSE). In dieser Studie wurden die Patienten während 96 Wochen nachbeobachtet, was einer kumulativen Dupilumab-Exposition von 3169 Patientenjahren entspricht. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab stimmte in der TRAVERSE-Studie mit dem Sicherheitsprofil überein, das in den Zulassungsstudien zu Asthma bei Patienten, die bis zur Woche 52 begleitet wurden, beobachtet wurde.
Im Folgenden sind die in den klinischen Studien zu Asthma beobachteten Nebenwirkungen gemäss der Systemorganklasse und Häufigkeit anhand von folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet:
Erkrankungen des Immunsystems:
Selten: Anaphylaktische Reaktion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Erytheme an der Injektionsstelle (14,6 %).
Häufig: Ödem an der Injektionsstelle (4,8 %); Schmerzen an der Injektionsstelle (3,8 %); Pruritus an der Injektionsstelle (4,7 %).
5) Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.
Im Sicherheitsdatenpool lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen abbrachen, bei 2,0 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und bei 4,6 % in der Placebo-Gruppe.
Liste der unerwünschten Wirkungen:
Es wurden insgesamt 722 erwachsene Patienten mit CRSwNP in 2 randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (SINUS-24 und SINUS-52).
Der Sicherheitsdatenpool umfasste Daten aus den ersten 24 Behandlungswochen.
Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien zur CRSwNP und/oder nach Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden geordnet nach Systemorganklassen und nach Häufigkeit aufgeführt; hierbei gelten folgende Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig: Konjunktivits.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Häufig: Hypereosinophilie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle; Schwellung an der Injektionsstelle.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Gastritis, Zahnschmerzen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig: Arthralgie.
Psychiatrische Erkrankungen:
Häufig: Schlaflosigkeit.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei den Indikationen atopische Dermatitis und Asthma sowie CRSwNP:
Überempfindlichkeitsreaktionen:
Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie und Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome berichtet (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Konjunktivitis- und Keratitis-bezogene Ereignisse:
Ereignisse im Zusammenhang mit Konjunktivitis und Keratitis traten bei Patienten mit atopischer Dermatitis, die in den placebokontrollierten Studien Dupilumab erhielten, häufiger auf. Bei den meisten Patienten klang die Konjunktivitis oder Keratitis während des Behandlungszeitraums ab bzw. war im Abklingen begriffen.
Die Konjunktivitis- bzw. Keratitisraten blieben in der Langzeitstudie OLE (AD-1225) über 3 Jahre ähnlich.
Bei Asthmapatienten war die Häufigkeit einer Konjunktivitis und einer Keratitis gering und in den Gruppen mit Dupilumab und Placebo vergleichbar.
Bei Patienten mit CRSwNP war die Häufigkeit einer Konjunktivitis gering, jedoch unter Dupixent höher als unter Placebo.
Im Entwicklungsprogramm für CRSwNP wurden keine Fälle von Keratitis berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eczema herpeticum:
In den 16-wöchigen Studien zur Anwendung von Dupilumab als Monotherapie bei atopischer Dermatitis lag der Anteil der Patienten, bei denen ein Eczema herpeticum berichtet wurde, in den Dupilumab-Gruppen bei < 1 % und in der Placebo-Gruppe bei < 1 %.
In der 52-wöchigen Studie mit Dupilumab + TCS wurde ein Eczema herpeticum in der mit Dupilumab + TCS behandelten Gruppe bei 0,2 % der Patienten gemeldet und in der Gruppe unter Placebo + TCS bei 1,9 %.
Hypereosinophilie:
Bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, kam es im Schnitt zu einem grösseren initialen Anstieg der Eosinophilenzahl gegenüber dem Ausgangswert als bei Patienten, die Placebo erhielten. Während der Studienbehandlung gingen die Eosinophilenzahlen annähernd auf die Ausgangswerte zurück. Die Eosinophilenzahl sank während der offenen Verlängerungsstudie bei Asthmapatienten weiter unter den Referenzwert.
Eine unter der Behandlung auftretende Hypereosinophilie (≥5'000 Zellen/µl) wurde bei < 2 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo berichtet.
Infektionen:
In den 16-wöchigen klinischen Studien zur Anwendung von Dupilumab als Monotherapie bei atopischer Dermatitis lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 1,0 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,5 %. In der 52-wöchigen CHRONOS-Studie lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 0,6 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,2 %. Die Rate schwerer Infektionen blieb in der Langzeitstudie OLE (AD-1225) über 3 Jahre stabil.
Herpes zoster:
Herpes zoster wurde in den 16-wöchigen Monotherapie-Studien in den Dupilumab-Gruppen bei < 0,1 % und in der Placebo-Gruppe bei < 1 % der Patienten berichtet. In der 52-wöchigen Studie mit Dupilumab + TCS wurde Herpes zoster in der mit Dupilumab + TCS behandelten Gruppe bei 1 % der Patienten gemeldet und in der Gruppe unter Placebo + TCS bei 2 %.
Immunogenität:
Wie alle therapeutischen Proteine ist Dupilumab mit einem Immunogenitätsrisiko verbunden.
Etwa 6 % der Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma oder CRSwNP, die Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei pädiatrischen Patienten (6 bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis beobachtet, die über 16 Wochen Dupilumab 200 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle vier Wochen erhielten.
Etwa 16 % der jugendlichen Patienten mit atopischer Dermatitis, die über 16 Wochen 300 mg oder 200 mg Q2W erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; ca. 3 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 5 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.
Etwa 4 % der Patienten mit atopischer Dermatitis oder CRSwNP in den Placebo-Gruppen der 52-wöchigen Studien, in denen 200 mg und 300 mg Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen verabreicht wurden, wurden ebenfalls positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet. Ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 1 % wies neutralisierende Antikörper auf.
Etwa 9 % der Patienten mit Asthma, die Dupilumab 200 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 4 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 4 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.
Zwei erwachsene Studienteilnehmer, die starke ADA-Reaktionen aufwiesen, entwickelten während der Behandlung mit Dupilumab eine Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Reaktionen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unabhängig von Alter und Population wurden etwa 2 bis 4 % der Jugendlichen mit atopischer Dermatitis in der Placebo-Gruppe positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet; ca. 1 % zeigte langanhaltende ADA-Reaktionen und etwa 1 % wies neutralisierende Antikörper auf.
Bei den Studienteilnehmern, die Dupixent erhielten, war die Entwicklung von Antikörpern gegen Dupilumab mit niedrigeren Serumkonzentrationen von Dupilumab verbunden. Manche Studienteilnehmer, die hohe Antikörpertiter aufwiesen, hatten zusätzlich keine nachweisbare Serumkonzentration von Dupilumab.
Kinder und Jugendliche
Das bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahre in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis beobachtete Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen vergleichbar.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Anwendung nach der Marktzulassung von Dupilumab gemeldet. Die unerwünschten Wirkungen stammen aus Spontanmeldungen, ihre Häufigkeit ist daher nicht bekannt (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Immunsystems:
·Angioödem.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
·Hautausschlag im Gesicht.
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:
·Arthralgie.
Augenerkrankungen:
·Keratitis und ulzerative Keratitis.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.