Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX69 - Andere antineoplastische Mittel
Wirkungsmechanismus
Lurbinectedin (ZEPZELCA) ist ein Alkylans, das an Guaninreste in der kleinen Furche der DNA bindet. Die Adduktbildung führt zu einer Biegung der DNA-Helix in Richtung der grossen Furche und kann die Bindung/Aktivität von Transkriptionsfaktoren hemmen. Diese Prozesse führen zur Unterbrechung des Zellzyklus und zur Apoptose der Zelle.
Lurbinectedin hemmte die Makrophagen-Infiltration bei in Mäusen implantierten menschlichen Tumoren.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Das Potenzial für eine QTc-Verlängerung unter lurbinectedin wurde bei 39 Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung beurteilt. Bei einer lurbinectedin-Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage wurde keine starke Wirkung (>10 ms) auf das QTc-Intervall festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
Metastasiertes kleinzelliges Lungenkarzinom (ZEPZELCA als Monotherapie)
In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie wurden 105 SCLC-Patienten ohne ZNS-Beteiligung mit 3.2 mg/m2 ZEPZELCA behandelt, welches als 60-minütige i.v.-Infusion verabreicht wurde, die alle 21 Tage wiederholt wurde. Von den 105 behandelten Patienten waren 60% männlich, 75% kaukasischer Abstammung und 92% wiesen einen ECOG-PS von 0 oder 1 auf. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 40-83 Jahre; 35% waren ≥65 Jahre alt). Zwei der 105 behandelten Patienten (2%) hatten sich zuvor einem chirurgischen Eingriff unterzogen (kurative Resektion bei einem Patienten). 76 Patienten (72%) hatten zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Patienten hatten vorher im Median eine Chemotherapielinie wegen fortgeschrittener Erkrankung erhalten.
Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse fortgeführt: Tumorprogression; inakzeptable Toxizität; Behandlungsaufschub von >21 Tagen ab dem vorgesehenen Behandlungstermin (ausgenommen im Fall eines klaren klinischen Nutzens, mit Genehmigung des Sponsors); Notwendigkeit von >2 Dosisverringerungen; interkurrente Erkrankung, deren Tragweite eine sichere Fortsetzung der Studienteilnahme ausschliesst; erheblicher Prüfplanverstoss, welcher das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den teilnehmenden Patienten beeinträchtigen könnte; Entscheidung des Prüfarztes; Nichteinhalten der Studienbestimmungen; Widerspruch des Patienten.
Der primäre Endpunkt war die durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilte Gesamtansprechrate (ORR), welche von einer unabhängigen Prüfkommission verifiziert wurde. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8: Wirksamkeit von ZEPZELCA bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom laut Beurteilung durch den Prüfarzt (PA) und durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC; Independent Review Committee)

KI: Konfidenzintervall, CR: Komplette Remission, PR: Partielle Remission, PA: Beurteilung durch den Prüfarzt,IRC: Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee), PFS: Progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben
Kleinzelliges Lungenkarzinom im extensiven Stadium (ZEPZELCA mit Atezolizumab)
Die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit ZEPZELCA und Atezolizumab wurde in IMforte, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie mit 483 Patienten mit ES-SCLC in der Erstlinie, untersucht. Die Teilnehmenden kamen für die Randomisierung infrage, wenn bei ihrer Erkrankung nach Abschluss von 4 Zyklen Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid keine Progression vorlag und sie einen ECOG Performance-Status von 0 oder 1 hatten. Diese Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Erhaltungstherapie mit ZEPZELCA und Atezolizumab oder Atezolizumab allein. Sofern nicht kontraindiziert wurde die Primärprophylaxe mit G-CSF im Prüfplan für Patienten, die dem Arm mit Lurbinectedin und Atezolizumab zugewiesen wurden, insgesamt bei 84% der Patienten, verabreicht.
Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ECOG Performance-Status >1, ZNS-Metastasen (in der Vorgeschichte oder aktuell), einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder Erhalt von systemischen Immunsuppressiva innerhalb von 1 Woche vor Studienbeginn, Patienten mit leptomeningealer Erkrankung, unzureichender hämatologischer und Endorganfunktion, mit geplanter konsolidierender Thoraxbestrahlung, unkontrolliertem Pleura- oder Perikarderguss/Aszites, mit Läsionen, die eine palliative Radiotherapie erforderten, sowie Patienten mit klinisch signifikanten Toxizitäten aus der Induktionstherapie von Grad >1. Die Randomisierung wurde nach ECOG Performance-Status (0 vs. 1), LDH (≤ULN vs. >ULN), Vorhandensein von Lebermetastasen (ja vs. nein) und vorheriger prophylaktischer kranialer Bestrahlung (ja vs. nein) stratifiziert.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert:
·ZEPZELCA 3.2 mg/m2 i.v. mit Atezolizumab 1200 mg i.v. einmal alle 3 Wochen bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
·Atezolizumab 1200 mg i.v. einmal alle 3 Wochen bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
Die primären Outcome-Parameter für die Wirksamkeit waren das OS und das von einer unabhängigen Beurteilungsinstanz bewertete PFS gemäss RECIST v1.1 in der randomisierten Population.
Insgesamt wurden 483 Patienten randomisiert, davon 242 in den Arm mit ZEPZELCA und Atezolizumab und 241 in den Atezolizumab-Arm. Das mediane Alter lag bei 66 Jahren (Spanne: 35 bis 85 Jahre). Die Mehrzahl der Patienten war weiss (81.6%), 12.8% waren Asiaten, 6.6% waren hispanischer Abstammung und weniger als 1% waren schwarz. Die meisten Patienten waren männlich (62.5%) und 97.5% waren Raucher oder frühere Raucher. Der ECOG Performance-Status vor Therapiebeginn war 0 (42.9%) oder 1 (57.1%).
Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 15 Monate. Für die Behandlung mit ZEPZELCA in Kombination mit Atezolizumab wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des OS (stratifizierte HR: 0.73 [95%-KI: 0.57, 0.95]; p = 0.0174, medianes OS: 13.2 Monate gegenüber 10.6 Monaten) und des IRF-bewerteten PFS (stratifizierte HR: 0.54 [95%-KI: 0.43, 0.67]; p <0.0001, medianes PFS: 5.4 Monate gegenüber 2.1 Monaten) im Vergleich zu Atezolizumab allein nachgewiesen. Die Wirksamkeitsergebnisse zum Zeitpunkt der Primäranalyse sind in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse aus IMforte (Primäranalyse)

In der deskriptiven OS-Analyse, ca. 6.5 Monate nach der Primäranalyse, betrug die Hazard Ratio (95-%-KI) 0.81 (0.65, 1.01) [Todesfälle 159 (65.7%) im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm und 169 (70.1%) im Atezolizumab Arm]. Die Ergebnisse der explorativen OS-Subgruppenanalyse waren generell konsistent mit denen der Studienpopulation (N=483).
Die OS Hazard Ratio (95-%-KI) in der Subgruppe von Patienten mit ECOG PS 0 zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses in die Phase der Induktionsbehandlung und zum Zeitpunkt der Randomisierung in die Phase der Erhaltungsbehandlung betrug jeweils 1.21 (0.84, 1.74) und 0.99 (0.70, 1.40), und betrug 1.03 (0.73, 1.46) bei Patienten <65 Jahre [Subgruppengrössen 40 - 43% der Studienpopulation].
Mehr Patienten im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm der IMforte Studie hatten zum Zeitpunkt der Primäranalyse eine Erstprogression im Gehirn (16.1%) im Vergleich zum Atezolizumab Arm (7.9%). Bei Patienten mit Erstprogression im Gehirn gab es keinen Hinweis auf eine schnellere Krankheitsprogression im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm. Eine Folgeradiotherapie des Gehirns wurde bei 24.0% im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm und bei 14.5% im Atezolizumab Arm erfasst und ein operativer Folgeeingriff am Gehirn bei 2.1% vs 0% der Patienten.
Aufgrund der geringen Patientenzahl und des explorativen Charakters dieser Analyse können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.