Pharmakokinetik

Resorption
Basierend auf der 12-wöchigen Bioäquivalenzstudie bei Patienten mit RMS (COMB157G2102) führte eine monatliche subkutane Dosis von 20 mg führt zu einem mittleren AUCtau von 483 µg x h/ml und einer mittleren Cmax von 1,43 µg/ml. Der Tmax wurde in der Regel in der ersten Woche nach der Injektion erreicht.
Es wird angenommen, dass Ofatumumab nach subkutaner Anwendung, ähnlich wie andere therapeutische monoklonale Antikörper, überwiegend über das Lymphsystem resorbiert wird.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen im Steady-State wurde nach wiederholter subkutaner Verabreichung von Kesimpta in einer Dosis von 20 mg auf 5,42 Liter geschätzt.
Metabolismus
Ofatumumab ist ein Protein, bei dem der erwartete Stoffwechselweg im Abbau zu kleinen Peptiden und Aminosäuren durch ubiquitär vorkommende proteolytische Enzyme besteht.
Elimination
Ofatumumab wird auf zweierlei Wegen eliminiert: über einen zielvermittelten Weg, der im Zusammenhang mit der Bindung an B-Zellen steht, und über einen zielunabhängigen Weg wie bei anderen IgG-Molekülen, der durch unspezifische Endozytose, gefolgt von intrazellulärem Katabolismus, vermittelt wird. Bei Baseline vorhandene B-Zellen führen dazu, dass die Komponente der zielvermittelten Clearance von Ofatumumab zu Beginn der Therapie grösser ist. Die Gabe von Ofatumumab hat eine starke B-Zell-Depletion zur Folge, was zu einer reduzierten Gesamt-Clearance führt.
Die Halbwertszeit im Steady-State wurde auf etwa 16 Tage nach wiederholter subkutaner Gabe von 20 mg Ofatumumab geschätzt. Basierend auf den Ergebnissen des Berichts des PopPK-Modells betrug die geschätzte Clearance (CL) von Ofatumumab nach initialer B-Zell-Depletion in einer Patientenpopulation mit schubförmig verlaufender Multipler Sklerose 0,34 l/Tag.
Linearität/Nicht Linearität
Ofatumumab wies eine nicht-lineare Pharmakokinetik auf, die mit der über die Zeit abnehmenden Clearance zusammenhing.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die folgenden Populationsmerkmale haben keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ofatumumab: Körpergewicht, Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft/Hautfarbe oder die Anzahl der B-Zellen bei Baseline.
Leberfunktionsstörungen
Da der hepatische Metabolismus von monoklonalen Antikörpern wie Ofatumumab zu vernachlässigen ist, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik dieses Arzneimittels durch eine Leberfunktionsstörung beeinflusst wird. Es ist daher nicht davon auszugehen, dass bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung eine Dosisänderung erforderlich ist.
Nierenfunktionsstörungen
Ofatumumab wird nicht über den Urin ausgeschieden; daher ist nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung eine Dosisänderung nötig ist.
Ältere Patienten
Bisher wurden keine Studien bei älteren MS-Patienten durchgeführt. Ofatumumab wurde bei RMS-Patienten im Alter von 18 bis 55 Jahren untersucht. Aus den Ergebnissen der Populationspharmakokinetik geht hervor, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nicht erforderlich ist.
Kinder und Jugendliche
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde bisher nicht nachgewiesen.
Geschlecht
In einer populationspharmakokinetischen Analyse über mehrere Studien hinweg hatte das Geschlecht einen mässigen (12 %) Einfluss auf das zentrale Verteilungsvolumen von Ofatumumab, wobei bei weiblichen Patienten höhere Werte für die Cmax und die AUC festgestellt wurden (in dieser Analyse waren 48 % der Patienten weiblich und 52 % männlich); diese Effekte wurden als klinisch nicht relevant eingestuft, eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.