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Arzneimittel ohne klinisch relevante Interaktionen mit TUKYSA
Basierend auf Arzneimittelinteraktionsstudien mit TUKYSA wurden keine klinisch relevanten Interaktionen mit Arzneimitteln beobachtet, wenn TUKYSA zusammen mit Omeprazol (einem Protonenpumpenhemmer) oder Tolbutamid (einem empfindlichen CYP2C9-Substrat) angewendet wurde.
Wirkung von TUKYSA auf andere Arzneimittel
In den Tabellen 6 und 7 ist die Wirkung von TUKYSA auf andere Arzneimittel zusammengefasst.
Tabelle 6: Interaktionen von TUKYSA, die sich auf andere Arzneimittel auswirken
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CYP3A-Substrate
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Klinische Auswirkung
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Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A-Substraten können die Plasmakonzentrationen der CYP3A-Substrate ansteigen (siehe Tabelle 7).
Erhöhte Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten können zu einem Anstieg der Toxizität dieser CYP3A-Substrate führen.
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Prävention oder Behandlung
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Die gleichzeitige Anwendung mit empfindlichen CYP3A-Substraten vermeiden.
Wenn die Anwendung empfindlicher CYP3A-Substrate unvermeidbar ist, kann eine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Bereich und/oder eine verstärkte Überwachung auf potenzielle in der jeweiligen Fachinformation beschriebene Nebenwirkungen erwogen werden.
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P-Glycoprotein(Pgp)-Substrate
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Klinische Auswirkung
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Bei gleichzeitiger Anwendung mit Pgp-Substraten können die Plasmakonzentrationen der Pgp-Substrate ansteigen.
Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem Pgp-Substrat, führte zu einem Anstieg der Digoxin-Konzentrationen (siehe Tabelle 7).
Erhöhte Digoxin-Konzentrationen können zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen einschliesslich Kardiotoxizität führen.
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Prävention oder Behandlung
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Bei Anwendung von Pgp-Substraten mit engem therapeutischem Bereich wie z.B. Digoxin zusammen mit TUKYSA ist Vorsicht geboten.
Empfehlungen für die Dosisanpassung von empfindlichen Pgp-Substraten aufgrund von Interaktionen entnehmen Sie bitte der entsprechenden Fachinformation.
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Tabelle 7: Wirkung von TUKYSA auf andere Arzneimittel
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Begleitmedikation
(Dosis)
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TUKYSA-Dosis
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Verhältnis (90%-KI) der Expositionsparameter für Tucatinib-Kombination/ohne Kombination
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Cmax
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AUC
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Repaglinid (CYP2C8)
(0.5 mg Einzeldosis)
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300 mg zweimal täglich
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1.69 (1.37; 2.10)
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1.69 (1.51; 1.90)
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Midazolam (CYP3A)
(2 mg Einzeldosis)
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3.01 (2.63; 3.45)
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5.74 (5.05; 6.53)
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Digoxin (Pgp)
(0.5 mg Einzeldosis)
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2.35 (1.90; 2.90)
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1.46 (1.29; 1.66)
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Metformin (MATE1/2-K)a
(850 mg Einzeldosis)
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1.08 (0.95; 1.23)
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1.39 (1.25; 1.54)
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a TUKYSA reduzierte die renale Clearance von Metformin ohne jegliche Auswirkung auf die GFR, gemessen mittels Iohexol-Clearance und Serum-Cystatin C.
Wirkung anderer Arzneimittel auf TUKYSA
In den Tabellen 8 und 9 sind die Interaktionen mit Auswirkung auf die Pharmakokinetik von TUKYSA zusammengefasst.
Tabelle 8: Interaktionen anderer Arzneimittel, die sich auf TUKYSA auswirken
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Starke CYP3A- oder moderate CYP2C8-Induktoren
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Klinische Auswirkung
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Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem starken CYP3A- oder moderaten CYP2C8-Induktor nimmt die AUC von Tucatinib ab (siehe Tabelle 9), wodurch sich die Wirksamkeit von Tucatinib vermindern kann.
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Prävention oder Behandlung
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Die gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A- oder moderaten CYP2C8-Induktor vermeiden.
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Starke oder moderate CYP2C8-Inhibitoren
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Klinische Auswirkung
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Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem starken CYP2C8-Inhibitor nimmt die AUC von Tucatinib zu (siehe Tabelle 9), wodurch das Risiko einer Tucatinib-Toxizität ansteigen kann.
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Prävention oder Behandlung
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Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP2C8-Inhibitoren vermeiden. Falls die gemeinsame Verabreichung mit einem starken CYP2C8-Inhibitior nicht vermieden werden kann, soll die TUKYSA Anfangsdosis auf 100 mg oral zweimal täglich reduziert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei Anwendung von moderaten CYP2C8-Inhibitoren die Überwachung auf TUKYSA-Toxizität erhöhen.
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Tabelle 9: Wirkung anderer Arzneimittel auf TUKYSA
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Begleitmedikation
(Dosis)
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TUKYSA-Dosis
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Verhältnis (90%-KI) der Expositionsparameter für Tucatinib-Kombination/ohne Kombination
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Cmax
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AUC
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CYP3A-Hemmung
Itraconazol
(200 mg zweimal täglich)
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300 mg Einzeldosis
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1.32 (1.23; 1.42)
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1.34 (1.26; 1.43)
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CYP3A/2C8-Induktion
Rifampin
(600 mg einmal täglich)
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0.632 (0.531; 0.753)
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0.520 (0.452; 0.597)
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CYP2C8-Hemmung
Gemfibrozil
(600 mg zweimal täglich)
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1.62 (1.47; 1.79)
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3.04 (2.66; 3.46)
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In vitro Studien
Tucatinib ist ein Substrat von CYP2C8 und CYP3A.
Tucatinib ist ein reversibler Inhibitor von CYP2C8 und CYP3A und ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A, bei klinisch relevanten Konzentrationen.
Tucatinib hat ein geringes Potenzial CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, und UGT1A1 bei klinisch relevanten Konzentrationen zu inhibieren.
Tucatinib ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Tucatinib ist kein Substrat von OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, und BSEP.
Tucatinib inhibiert den MATE1/MATE2-K-abhängigen Transport von Metformin und den OCT2/MATE1-abhängigen Transport von Kreatinin. Der beobachtete Anstieg von Serum-Kreatinin in klinischen Studien mit Tucatinib erfolgt aufgrund der Inhibition der tubulären Sekretion von Kreatinin via OCT2 und MATE1.
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