Präklinische Daten

Mit Phesgo (Kombination aus Pertuzumab, Trastuzumab und humaner Hyaluronidase) wurden keine konventionellen sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden und es wurde eine Bioverfügbarkeitsstudie in Minipig durchgeführt.
Pertuzumab
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Subkutanes Pertuzumab (250 mg/kg/Woche für 4 Wochen) und intravenöses Pertuzumab (bis zu 150 mg/kg wöchentlich für bis zu 26 Wochen) wurden bei Cynomolgus-Affen (Spezies mit Bindung) mit Ausnahme des Auftretens von Durchfall gut vertragen. Bei intravenösen Pertuzumab-Dosen von 15 mg/kg und mehr wurde im Zusammenhang mit der Behandlung intermittierender leichter Durchfall festgestellt. Bei einer Untergruppe der Affen führte die Langzeitdosierung (26 wöchentliche Dosen) zu Episoden mit durchfallbedingter Dehydrierung, die mit intravenöser Flüssigkeitszufuhr behandelt wurden.
Mutagenität/Karzinogenität
Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen und karzinogenen Potentials von Pertuzumab durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden Studien zur Reproduktionstoxizität bei Cynomolgus-Affen mit Aufsättigungsdosen von 30 bis 150 mg/kg und Erhaltungsdosen von 10 bis 100 mg/kg durchgeführt, um klinisch relevante Expositionen zu erzielen. Es zeigte sich, dass die intravenöse Verabreichung von Pertuzumab von Gestationstag (GT) 19 bis 50 (Zeitraum der Organogenese) embryotoxisch ist und zu einer dosisabhängigen Zunahme der Fälle mit Absterben des Embryos/Fötus zwischen GT 25 und 70 führt. An GT 100 wurden eine verzögerte Nierenentwicklung und Oligohydramnion identifiziert (Teratogenität).
Es wurden keine spezifischen Fertilitätsstudien bei Tieren zur Beurteilung der Wirkung von Pertuzumab durchgeführt. In bis zu sechsmonatigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf männliche und weibliche Fortpflanzungsorgane beobachtet.
Trastuzumab
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Trastuzumab war bei Mäusen (Spezies ohne Bindung), Kaninchen (Spezies ohne Bindung) und Makaken (Rhesus- und Cynomolgus-Affen) (Spezies mit Bindung) in Studien zur Toxizität bei Anwendung einer Einzeldosis (i.v.) und von mehreren Dosen (s.c. und i.v.) mit einer Dauer von 13 Wochen (25 mg/kg zweimal wöchentlich) bzw. 26 Wochen (25 mg/kg wöchentlich) gut verträglich. Es ergaben sich keine Hinweise auf akute oder chronische Toxizität.
Messbare systemische Konzentrationen von dem rekombinanten humanen Enzym Hyaluronidase (rHuPH20) sind unwahrscheinlich, da sie in klinischen Studien mit subkutan verabreichtem Trastuzumab bei keinem Patienten festgestellt wurden.
Mutagenität/Karzinogenität
Es wurden keine Daten zur Mutagenität berichtet. Es wurden keine Studien zur Einschätzung des karzinogenen Potenzials von Trastuzumab durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden Reproduktionsstudien bei Cynomolgus-Affen mit Dosen durchgeführt, die bis zu 25 Mal so hoch waren wie die wöchentliche Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg intravenöses Trastuzumab pro kg, ohne dass sich Hinweise auf eine Schädigung des Fötus ergaben. Während der frühen (Gestationstag 20–50) und späten (Gestationstag 120–150) fötalen Entwicklungsphase wurde ein Transfer von Trastuzumab in die Plazenta beobachtet.
In einer Studie bei Cynomolgus-Affen, denen Trastuzumab in Dosen verabreicht wurde, die 25 Mal so hoch waren wie die wöchentliche Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg intravenöses Trastuzumab pro kg an den Tagen 120 bis 150 der Schwangerschaft, wurde Trastuzumab nach der Geburt in der Milch ausgeschieden. Die Exposition gegenüber Trastuzumab in utero und das Vorhandensein von Trastuzumab im Serum dieser Säuglingsaffen waren in einem Zeitraum von der Geburt bis zum Alter von einem Monat nicht mit nachteiligen Auswirkungen auf das Wachstum oder die Entwicklung der Jungtiere verbunden.
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zum Einfluss von Trastuzumab auf die Fertilität männlicher Tiere durchgeführt.
Weitere Daten (Lokale Toxizität)
Subkutanes Trastuzumab mit humaner Hyaluronidase war in einer Studie zur lokalen Toleranz bei Kaninchen (Spezies ohne Bindung) und in einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen (Spezies mit Bindung) gut verträglich.
Phesgo (Pertuzumab/Trastuzumab)
Lokale Toxizität
In einer Bioverfügbarkeitsstudie bei Minipig ergab die klinische Beobachtung nach einer subkutanen Einzeldosis von Pertuzumab mit rHuPH20 und Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und rHuPH20 keine Befunde.
Weitere Daten (Hyaluronidase)
Phesgo enthält als Hilfsstoff das rekombinante humane Enzym Hyaluronidase (rHuPH20), das zur Verbesserung der Verteilung und Absorption gemeinsam subkutan verabreichter Wirkstoffe verwendet wird. Messbare systemische Konzentrationen von rHuPH20 sind nach lokaler subkutaner Verabreichung von Phesgo unwahrscheinlich und wurden bei Patienten in Phesgo klinischen Studien nicht festgestellt.
In einer 39-wöchigen Toxizitätsstudie bei geschlechtsreifen männlichen und weiblichen Affen, die sowohl allgemeine Toxizitätsendpunkte als auch spezielle Fertilitätsendpunkte (Zyklusanalyse, Hormonmessungen, Spermaanalyse und histologische Untersuchung der Fortpflanzungsorgane) umfasste, erwies sich rHuPH20 als gut verträglich. Weder rHuPH20 noch anti-rHuPH20-Antikörper, für welche gezeigt wurde, dass sie endogene Cynomolgus-Hyaluronidase neutralisieren, hatten eine Auswirkung auf Sperma, Hormone, Menstruation oder das histologische Erscheinungsbild der Fortpflanzungsorgane.
In einer weiteren Studie wurden männliche und weibliche Affen mit rekombinanter Cynomolgus-PH20 immunisiert und produzierten signifikante Immunantworten. Die Antikörper erkannten sowohl PH20 als auch akrosomale Hyaluronidase der Affen. In der Gruppe der mit PH20 immunisierten Affen wurden 8 von 14, in der Kontrollgruppe 6 von 14 weiblichen Tieren trächtig. Zwischen der Fertilität und den Antikörpertitern bestand kein Zusammenhang.
In Studien an Kaninchen wurden die Wirkungen von neutralisierenden Antikörpern gegen rHuPH20 und endogener Hyaluronidase auf Reproduktionsparameter und die Embryonalentwicklung untersucht. Im Rahmen detaillierter Beurteilungen der Nachkommen bis ins Erwachsenenalter und der Paarungsergebnisse wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität und die embryo-fetale Entwicklung festgestellt.
In einer Studie mit rHuPH20 zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei Mäusen ergaben sich keine Hinweise auf Teratogenität.
Studien bei Mäusen mit rHuPH20 ergaben Reduzierungen des fetalen Gewichts sowie Erhöhungen der Resorptionsraten. Diese Effekte traten nach Exposition gegenüber rHuPH20 auf, die deutlich höher waren, als nach subkutaner Verabreichung von Phesgo beim Menschen zu erwarten ist. Eine vergleichbare systemische Exposition könnte beim Menschen auftreten, wenn versehentlich eine Bolusdosis von Phesgo verabreicht werden würde.
Die umfassende Beurteilung aller verfügbaren tierexperimentellen Studien zeigte, dass keine Auswirkung von anti-rHuPH20-Antikörper auf die männliche oder weibliche Fertilität sowie die Entwicklung der Nachkommen bestand.