Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In den an Ratten und Affen durchgeführten Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwies sich die Ratte als die empfindlichste Spezies gegenüber Givosiran-bedingten Wirkungen, wobei die Leber sowohl bei Ratten als auch bei Affen als primäres Zielorgan der Toxizität identifiziert wurde. Bei langfristiger, wöchentlicher Verabreichung von Givosiran an Ratten und Affen in Dosen, die zu dem 3,5- bzw. 26,3-Fachen der Exposition verglichen mit der Exposition von Patienten bei der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis führten, traten keine schädlichen Ereignisse auf.
Genotoxizität / Karzinogenität
Givosiran zeigte weder in vitro noch in vivo ein genotoxisches Potenzial.
Karzinogenitätsstudien wurden an Tg-rasH2-Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt. Die Untersuchung von Givosiran in einer 26-Wochen-Karzinogenitätsstudie an Tg-rasH2-Mäusen ergab bei Dosierungen bis zu 1500 mg/kg/Monat keine Hinweise auf eine Karzinogenität. In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden neoplastische Effekte beobachtet, die auf eine erhöhte Inzidenz von Leberzelladenomen bei männlichen Tieren bei einer Dosis von 100 mg/kg/Monat (dem 42-Fachen der Plasmakonzentration, die, basierend auf der AUC, bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen (MRHD) erreicht wird) begrenzt waren. Zudem wurden proliferative präneoplastische Läsionen in der Leber von weiblichen Tieren bei Dosen von 50 mg/kg/Monat beobachtet (dem 15-Fachen der Plasmakonzentration, die, basierend auf der AUC, bei der MRHD erreicht wird). Die Bedeutung dieses Ergebnisses für die beabsichtigte Zielpopulation ist nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
Embryo-fetale Entwicklungsstudien wurden an Ratten und Kaninchen während der Organogenese durchgeführt. Givosiran zeigte eine ausgeprägte maternale Toxizität bei Kaninchen (einschliesslich einem mittleren Verlust des maternalen Körpergewichtes) und führte zu einer erhöhten Anzahl von postimplantären Verlusten aufgrund einer höheren Anzahl von Frühresorptionen und einer geringen Inzidenz von Skelettvariationen. Diese Befunde werden als indirekter Effekt infolge der maternalen Toxizität angesehen. Bei Ratten, die eine maternal toxische Dosis von ca. dem 9-Fachen der normalisierten maximal empfohlenen Dosis für den Menschen erhielten, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet.
In einer postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten gab es keine Auswirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung der Nachkommen.
Nach Gabe von Givosiran wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten beobachtet.