Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Husten- und Erkältungspräparate, Mukolytika.
ATC-Code
R05CB16
Wirkungsmechanismus
Die Pharmakodynamik von Mannitol ist unbekannt.
Pharmakodynamik
In der ITT (intent-to-treat)-Population einer offenen Dosis-Wirkungsstudie (DPM-CF-202) betrug die mittlere (SD) prozentuale Veränderung des FEV1 8,75 (SD: 12,4) für die 400-mg-Dosis und -1,569 (SD: 9,0) für die 40-mg-Dosis.
In einem offenem randomisiertem Cross-over-Vergleich mit 3 jeweils 2-wöchigen Behandlungs-Perioden wurden die Veränderung des FEV1 Absolutwertes bei 21-23 Patienten unter folgenden Behandlungen miteinander verglichen: rhDNase 2.5mg 1x täglich, 400mg Bronchitol 2x täglich, rhDNase 2.5mg 1x und 400mg Bronchitol 2x täglich. Das FEV1 nahm unter allen Behandlungen numerisch zu, am meisten unter rhDNase allein (0.105L), gefolgt von Mannitol allein (0.083L) und am wenigsten unter der Kombination (0.009L). Die Unterschiede waren statisch nicht signifikant.
Klinische Wirksamkeit
Es wurden drei 26-wöchigen doppelblind, randomisierte, Parallelgruppen-, kontrollierte Phase-3-Interventions-Studien (DPM-CF-301, DPM-CF-302 und DPM-CF-303) durchgeführt. Vor der Randomisierung wurden insgesamt 1205 Patienten (896 Erwachsene und 309 pädiatrische Patienten) einer MTT unterzogen. Insgesamt 1101 Patienten (91,4%) (824 erwachsene [92,0%] und 277 pädiatrische [89,6%] Patienten) haben den MTT bestanden. Vierzig dieser Patienten (3,3%) (35 erwachsene [3,9%] und 5 pädiatrische [1,6%] Patienten) bestanden zwar den MTT, wurden jedoch nicht in die Studie aufgenommen, da in diesen Studien ein positiver MTT als entweder 1. eine Abnahme des FEV1 um > 20 % gegenüber dem Ausgangswert in der Mitte des Tests (Schritt 4) oder 2. eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert um > 20 % am Ende des Test, die aber innerhalb von 15 Minuten nicht auf < 20 % zurückkehrte, oder 3. eine Abnahme des FEV1 von > 50 % gegenüber dem Ausgangswert am Testende (Schritt 6) oder 4. eine Abnahme des Sp02 auf < 89 % während des Testverfahrens definiert wurde. Weitere 2,84 % der Patienten (n = 34) der drei Studien hatten einen unvollständigen MTT und wurden daher nicht randomisiert.
Den in den Phase-3-Studien (DPM-CF-301 und DPM-CF-302) 324 bzw. 318 randomisierten Patienten im Alter von mehr als 6 Jahren wurde zu inhalierendes Mannitol 400 mg zweimal täglich oder die Kontrolle (inhaliertes Mannitol 50 mg zweimal täglich) im Verhältnis 3:2 verabreicht. In der dritten Studie (DPM-CF-303) inhalierten die 423 randomisierten erwachsenen Patienten im Verhältnis 1:1 entweder 400 mg Mannitol zweimal täglich oder die Kontrolle.
Der mittlere (SD) FEV1-Ausgangswert in Prozent des Sollwertes betrug in der Studie DPM-CF-301 (Sicherheitspopulation, n = 295) 62,5 (SD: 16,45) und 61,4 (SD: 16,12) in der Mannitol- bzw. der Kontrollgruppe. Die entsprechenden Zahlen für die Studie DPM-CF-302 (n = 305) sind 64,80 (SD: 15,74) und 62,47 (SD: 15,98). In der Studie DPM-CF-303 (n = 423) war die vorhergesagte Basis-FEV1-Prozentzahl 63,28 (SD: 14,15) und 62,98 (SD: 13,68). In der Studie DPM-CF-301 waren 64,4% der Patienten Erwachsene, während dieser Anteil in der Studie DPM-CF-302 bei 49,5% lag. In der Studie DPM-CF-303 waren nur erwachsene Patienten. In der Studie DPM-CF-301 erhielten 55% der Patienten rhDNase, in der Studie DPM-CF-302 betrug dieser Anteil 75% und für DPM-CF-303 betrug er 67,4%. Der Anteil der Patienten, die zu inhalierende Antibiotika erhielten, betrug 56% in der Studie DPM-CF-301, 58% in der Studie DPM-CF-302 und 46% in der Studie DPM-CF-303. Die gleichzeitige Verabreichung von hypertoner Kochsalzlösung war in diesen Studien nicht erlaubt.
Der primäre vorgegebene Endpunkt, d. h. die Veränderung des FEV1 (ml) gegenüber dem Ausgangswert in der ITT Population (n = 324, 318 bzw. 423 in den Studien DPM-CF-301, DPM-CF-302 bzw. DPM-CF-303) verglichen mit den Kontrollen über den 26-wöchigen Studienzeitraum ist in Tabelle 2 dargestellt. Zusammen mit dem FEV1 als absolute Veränderung in ml ist auch die relative Veränderung in % des Sollwertes angegeben.
Tabelle 2 Veränderung des FEV1 gegenüber dem Ausgangswert über 26 Wochen in der ITT Population

* Die Analysemethoden der 3 Studien unterscheiden sich. In DPM-CF-303 wurde die Imputation fehlender Daten unter Verwendung eines Baseline-Observation-Forwarded-(BOCF)-Ansatzes durchgeführt, während bei DPM-CF-301 oder DPM-CF-302 keine Imputation durchgeführt wurde.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Bei den pädiatrischen Patienten in den Studien DPM-CF-301 und 302 verbesserte sich der relative FEV1 in % des Sollwertes verglichen mit den Kontrollen um 1,2% (95 %-KI: -2,83; 5,14; n = 115) bzw. 3,1% (95 %-KI: -2,26; 8,51; n = 161) über 26 Wochen (p = 0,566 und 0,253).