Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Patienten mit aktiver oder anamnestisch erfasster signifikanter Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) oder unzureichender Nieren-, Leber-, Lungen- oder Herzfunktion sind voraussichtlich anfälliger für die Folgeerscheinungen der nachstehend beschriebenen unerwünschten Wirkungen und erfordern besondere Aufmerksamkeit.
Schnell fortschreitende Erkrankung
Bei Patienten, die für eine Behandlung mit CARVYKTI in Betracht gezogen werden, sollten die behandelnden Ärzte die Auswirkungen einer schnell fortschreitenden Erkrankung auf die Eignung der Patienten eine CAR-T Infusion zu erhalten, beurteilen. Einige Patienten profitieren möglicherweise nicht von der Behandlung mit CARVYKTI, aufgrund eines potenziell erhöhten Risikos für einen frühen Tod, falls die Erkrankung während der Überbrückungstherapie schnell fortschreitet.
Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)
Nach der Infusion von CARVYKTI kann es zum Auftreten eines CRS kommen, das mit tödlichen oder lebensbedrohlichen Reaktionen einhergehen kann.
In der Studie MMY2001 entwickelten 95% aller Patienten nach der Infusion von CARVYKTI ein CRS, mehrheitlich vom Grad 1 oder Grad 2 (90%) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der mediane Zeitraum von der Infusion von CARVYKTI (Tag 1) bis zum Auftreten des CRS betrug 7 Tage (Bereich: 1 bis 12 Tage). Bei ungefähr 90% der Patienten kam es nach Tag 3 nach der Infusion von CARVYKTI zum Auftreten eines CRS.
In fast allen Fällen lag die Dauer des CRS zwischen 1 und 14 Tagen (mediane Dauer 4 Tage), wobei das CRS bei 88% der Patienten ≤7 Tage andauerte.
In der Studie MMY3002 entwickelten 151/196 Patienten (77%) nach der Infusion von CARVYKTI ein CRS, mehrheitlich vom Grad 1 oder Grad 2 (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der mediane Zeitraum von der Infusion von CARVYKTI (Tag 1) bis zum Auftreten des CRS betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 23 Tage). In allen Fällen lag die Dauer des CRS zwischen 1 und 17 Tagen (mediane Dauer: 3 Tage), wobei das CRS bei 89% der Patienten ≤7 Tage andauerte.
Klinische Anzeichen und Symptome von CRS sind unter anderem Fieber (mit oder ohne Rigor), Schüttelfrost, Hypotonie, Hypoxie und erhöhte Leberenzyme. Zu den Risikofaktoren für ein schweres CRS zählen eine hohe Tumorlast vor der Infusion, eine aktive Infektion und das frühzeitige Auftreten von Fieber oder anhaltendes Fieber nach 24 Stunden symptomatischer Behandlung. Auch können Infektionen gleichzeitig mit einem CRS auftreten und das Risiko eines tödlichen Verlaufs erhöhen. Als potenziell lebensbedrohliche Komplikationen eines CRS können Herzinsuffizienz, neurologische Toxizität und HLH auftreten. Es wurde berichtet, dass CRS mit Befunden von hämophagozytischer Lymphohistiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (HLH/MAS) assoziiert ist und dass sich die Physiologie der Syndrome überschneiden kann. Bei Patienten, die eine HLH entwickeln, kann sich das Risiko für eine schwere Blutung erhöhen. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse, einschliesslich Fieber, überwacht werden und die Behandlung sollte gemäss den institutionellen Standards erfolgen.
Es sollte eine angemessene prophylaktische und therapeutische Behandlung von Infektionen erfolgen, und alle aktiven Infektionen müssen vor der Infusion von CARVYKTI vollständig abgeklungen sein.
Vor der Infusion von CARVYKTI muss sichergestellt sein, dass mindestens zwei Dosen Tocilizumab zur Verfügung stehen. Die Patienten sollten die ersten 14 Tage nach der Infusion von CARVYKTI täglich und danach regelmässig über weitere zwei Wochen in einem qualifizierten Behandlungszentrum auf Anzeichen und Symptome eines CRS überwacht werden.
Die Patienten sind dazu anzuhalten, sich sofort an einen Arzt oder an eine Ärztin zu wenden, falls zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines CRS auftreten. Bei den ersten Anzeichen eines CRS ist der Patient umgehend hinsichtlich einer Spitaleinweisung zu beurteilen, und es sind unterstützende Therapiemassnahmen, d.h. eine Behandlung mit Tocilizumab oder Tocilizumab in Kombination mit Kortikosteroiden gemäss Tabelle 1 einzuleiten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit schwerem oder therapierefraktärem CRS ist eine diagnostische Abklärung auf HLH zu erwägen. Bei Patienten mit hoher Tumorlast vor der Infusion, frühzeitigem Auftreten von Fieber oder anhaltendem Fieber nach 24 Stunden sollte die frühzeitige Gabe von Tocilizumab in Betracht gezogen werden. Bei einem CRS sollte die Anwendung von myeloischen Wachstumsfaktoren, insbesondere des Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (GM-CSF), vermieden werden. Bei Patienten mit hoher Tumorlast sollte in Betracht gezogen werden, die zu Behandlungsbeginn vorhandene Krankheitslast durch eine Überbrückungstherapie vor der Infusion von CARVYKTI zu reduzieren.
Neurologische Toxizitäten
Neurologische Toxizitäten treten nach der Behandlung mit CARVYKTI häufig auf und können tödlich oder lebensbedrohlich sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Neurologische Toxizitäten umfassten ICANS, bewegungsbezogene und neurokognitive Toxizität mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus, Guillain-Barré Syndrom, peripheren Neuropathien und Hirnnervenlähmungen. Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome dieser neurologischen Toxizitäten sowie über das verzögerte Auftreten einiger dieser Toxizitäten aufzuklären. Die Patienten sind anzuweisen, jederzeit und bei jeglichem Auftreten von Anzeichen oder Symptomen dieser neurologischen Toxizitäten unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, um weitere Untersuchungen und Massnahmen einzuleiten.
Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)
Bei Patienten, die mit CARVYKTI behandelt werden, kann es nach der Behandlung mit CARVYKTI zu einem tödlichen oder lebensbedrohlichen ICANS kommen, einschliesslich vor dem Auftreten eines CRS, zeitgleich mit einem CRS, nach Abklingen eines CRS oder bei Fehlen eines CRS. Zu den Symptomen zählten Aphasie, verlangsamtes Sprechen, Dysgraphie, Enzephalopathie, Bewusstseinsstörung und Verwirrtheit.
Bei Patienten mit hoher Tumorlast sollte erwogen werden, die vorhandene Krankheitslast durch eine Überbrückungstherapie vor der Infusion von CARVYKTI zu reduzieren, um dadurch das Risiko der Entwicklung einer neurologischen Toxizität zu senken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten in den vier Wochen nach der Infusion auf Anzeichen und Symptome eines ICANS überwacht werden. Bei ersten Anzeichen eines ICANS ist der Patient umgehend hinsichtlich einer Spitaleinweisung zu beurteilen, und es sind unterstützende Therapiemassnahmen gemäss Tabelle 2 einzuleiten (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei einem CRS oder ICANS können eine frühzeitige Erkennung und intensive Behandlung wichtig sein, um ein Auftreten oder eine Verschlimmerung neurologischer Toxizitäten zu verhindern.
Bewegungsbezogene und neurokognitive Toxizität mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus
In Studien mit CARVYKTI wurde über bewegungsbezogene neurologische Toxizität und neurokognitive Toxizität mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus berichtet. Es wurde eine Reihe von Symptomen mit unterschiedlichem Beginn beobachtet, die mehr als einen Symptombereich umfassten, darunter Bewegungsstörungen (z.B. Mikrographie, Tremor, Bradykinesie, Rigor, gebeugte Haltung, schlurfender Gang), kognitive Störungen (z. B., Gedächtnisverlust, Aufmerksamkeitsstörung, Verwirrtheit) und Persönlichkeitsveränderungen (z.B. verminderte Mimik, flacher Affekt, Hypomimie, Apathie), oft mit subtilem Beginn (z.B. Mikrografie, flacher Affekt), und die bei einigen Patienten zu Arbeitsunfähigkeit oder Pflegebedürftigkeit führten. Die meisten dieser Patienten wiesen eine Kombination von zwei oder mehr Faktoren auf, wie etwa eine hohe Tumorlast (≥80% Plasmazellen im Knochenmark oder Serum-M-Gradient ≥5 g/dl oder freie Leichtketten im Serum ≥5'000 mg/Liter), ein vorgängiges CRS Grad 2 oder höher, ein vorgängiges ICANS und hohe Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen. Die Behandlung mit Levodopa/Carbidopa (n = 4) führte bei diesen Patienten nicht zu einer Verbesserung der Symptomatik.
Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Parkinsonismus zu überwachen, welche möglicherweise verzögert auftreten und mit unterstützenden Pflegemassnahmen behandelt werden.
Guillain-Barré Syndrom
Nach der Behandlung mit CARVYKTI wurde über das Auftreten des Guillain-Barré-Syndroms (GBS) berichtet. Die berichteten Symptome umfassten solche, die mit denen der Miller-Fisher-Variante des GBS übereinstimmen, d.h. motorische Schwäche, Sprechstörungen und Polyradiculoneuritis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten sollen auf GBS überwacht werden. Patienten, die eine periphere Neuropathie aufweisen, sollen auf GBS untersucht werden. Eine Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (IVIG) soll in Betracht gezogen und je nach Schweregrad der Toxizität bis zur Plasmapherese eskaliert werden.
Periphere Neuropathie
In Studien mit CARVYKTI wurde über das Auftreten von peripherer Neuropathie, einschliesslich sensorischer, motorischer und sensomotorischer peripherer Neuropathie berichtet.
Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome peripherer Neuropathien zu überwachen. Je nach Schweregrad und Verlauf der Anzeichen und Symptome kann eine kurzzeitige Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden
Hirnnervenlähmungen
In Studien mit CARVYKTI wurde über das Auftreten von Lähmungen des 7., 3., 5. und 6. Hirnnervs, von denen einige beidseitig auftraten, sowie über eine Verschlechterung der Hirnnervenlähmung nach einer Besserung und über das Auftreten einer peripheren Neuropathie bei Patienten mit Hirnnervenlähmung berichtet.
Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Hirnnervenlähmungen zu überwachen. Je nach Schweregrad und Progredienz der Anzeichen und Symptome kann eine kurzzeitige Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden.
Länger anhaltende und wiederkehrende Zytopenien
Nach der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Infusion von CARVYKTI kann es bei Patienten über mehrere Wochen hinweg zu Zytopenien kommen. Diese sollten gemäss den lokal geltenden Leitlinien behandelt werden. In den Studien mit CARVYKTI trat bei nahezu allen Patienten mindestens eine Zytopenie vom Grad 3 oder 4 als unerwünschte Wirkung auf. Bei der Mehrheit der Patienten kam es innerhalb von weniger als zwei Wochen nach der Infusion (Median) zum ersten Auftreten einer Zytopenie vom Grad 3 oder 4, deren Schweregrad sich bei den meisten Patienten bis Tag 30 auf ≤ Grad 2 verringerte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Nach der Infusion von CARVYKTI ist das Blutbild zu überwachen. Bei einer Thrombozytopenie sollten unterstützende Therapiemassnahmen mit Transfusionen in Betracht gezogen werden. Eine länger anhaltende Neutropenie wurde mit einem erhöhten Infektionsrisiko in Verbindung gebracht. Myeloische Wachstumsfaktoren, insbesondere GM-CSF, können CRS-Symptome potenziell verstärken und werden in den ersten 3 Wochen nach der Infusion von CARVYKTI oder bis zum vollständigen Abklingen des CRS nicht empfohlen.
Schwerwiegende Infektionen und febrile Neutropenie
Nach der Infusion von CARVYKTI traten bei Patienten schwerwiegende Infektionen auf, die mitunter lebensbedrohlich waren oder tödlich verliefen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden. Dazu sollten vor und während der Behandlung mit CARVYKTI entsprechende Tests zur Infektionsüberwachung stattfinden und die Patienten gegebenenfalls angemessen behandelt werden. Es sollte eine prophylaktische antimikrobielle Behandlung nach den vor Ort geltenden Leitlinien durchgeführt werden. Es ist bekannt, dass Infektionen den Verlauf und die Behandlung eines gleichzeitig vorhandenen CRS erschweren. Bei Vorliegen einer klinisch signifikanten aktiven Infektion bei einem Patienten sollte die Behandlung mit CARVYKTI erst dann begonnen werden, wenn die Infektion unter Kontrolle ist.
Bei einer febrilen Neutropenie sollte die Infektion abgeklärt und der medizinischen Indikation entsprechend mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeit und sonstiger unterstützender Versorgung behandelt werden. Bei Patienten, die mit CARVYKTI behandelt werden, kann sich das Risiko für eine schwere/ tödliche COVID-19-Infektion erhöhen. Die Patienten sind über die Notwendigkeit von Präventionsmassnahmen aufzuklären.
Virusreaktivierung
Bei Patienten mit Hypogammaglobulinämie kann es zu einer HBV-Reaktivierung kommen, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führt.
Es liegen derzeit keine Erfahrungen mit der Herstellung von CARVYKTI für Patienten vor, die positiv auf HIV, aktives HBV und aktives HCV getestet wurden. Vor der Zellentnahme für die Herstellung sollte ein Screening auf HBV, HCV, HIV und andere infektiöse Erreger im Einklang mit den lokalen, klinischen Leitlinien durchgeführt werden
Hypogammaglobulinämie
Bei Patienten, die CARVYKTI erhalten, kann eine Hypogammaglobulinämie auftreten.
Nach der Behandlung mit CARVYKTI sollen die Immunglobulinspiegel überwacht und bei einem IgG < 400 mg/dl soll IVIG verabreicht werden. Die Patienten sollen gemäss den lokalen klinischen Richtlinien entsprechend behandelt werden, einschliesslich Antibiotika- oder antivirale Prophylaxe und Überwachung auf Infektionen.
Lebendimpfstoffe
Die Sicherheit einer Impfung mit viralen Lebendvakzinen während oder nach einer Behandlung mit CARVYKTI wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit einem Lebendvirusvakzin wird mindestens 6 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie, während der Behandlung mit CARVYKTI und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit CARVYKTI nicht empfohlen.
Sekundäre Malignome
Patienten, die mit CARVYKTI behandelt werden, können sekundäre Malignome entwickeln. Bei Patienten, die mit gentechnisch veränderten autologen, gegen BCMA und CD-19 gerichteten T-Zell-Immuntherapien behandelt wurden, sind T-Zell-Malignome aufgetreten. Diese können bereits wenige Wochen nach der Behandlung auftreten. Nach der Behandlung mit CARVYKTI sind bei Patienten T-Zell-Lymphome, einschliesslich CAR-positiver Tumore, aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Nach der Behandlung mit CARVYKTI sind bei Patienten das myelodysplastische Syndrom und akute myeloische Leukämie aufgetreten, darunter auch Fälle mit tödlichem Ausgang (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollen lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Falls ein sekundäres hämatologisches Malignom auftritt, soll die Zulassungsinhaberin kontaktiert werden, um den Fall zu erfassen und um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für die Untersuchung zu erhalten. Bei Patienten mit HIV-Infektion soll die Zulassungsinhaberin bezüglich der Untersuchung aller Arten von sekundären Malignomen kontaktiert werden, einschliesslich solcher, die nicht von T-Zellen stammen.
Überempfindlichkeit
Die Infusion von CARVYKTI kann allergische Reaktionen auslösen. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich einer Anaphylaxie, können auch durch Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Restmengen von Kanamycin in CARVYKTI bedingt sein. Die Patienten sollen nach der Infusion über 2 Stunden engmaschig auf Anzeichen und Symptome von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden. Die Patienten sind unverzüglich und entsprechend dem Schweregrad der Überempfindlichkeitsreaktion zu behandeln.
Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspende
Mit CARVYKTI behandelte Patienten sollten kein Blut, keine Organe, keine Gewebe und keine Zellen für eine Transplantation spenden.