Dosierung/Anwendung

Nur für die autologe Anwendung. Nur für die intravenöse Anwendung.
CARVYKTI muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum mit unmittelbarem Zugang zu geeigneten intensiv-medizinischen Überwachungsmöglichkeiten verabreicht werden. Die CARVYKTI-Therapie muss unter Leitung und Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Malignomen hat und für die Verabreichung und das Management von Patienten, die mit CARVYKTI behandelt werden, einschliesslich der Behandlung des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) und von Neurotoxizität, geschult ist.
Eine Einzeldosis von CARVYKTI besteht aus 0,5–1,0☓106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen pro kg Körpergewicht mit maximal 1☓108 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen als Suspension in einem patientenspezifischen Infusionsbeutel.
Neben T-Zellen kann CARVYKTI natürliche Killerzellen enthalten.
Übliche Dosierung
Erwachsene (≥18 Jahre)
Die Angaben zur Vorbehandlung und Prämedikation sollen beachtet werden (siehe «VERABREICHUNGSSCHEMA»).
CARVYKTI wird als Einzeldosis einer Suspension aus CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen mit dem chimären Antigenrezeptor infundiert.
Die Dosis besteht aus 0,5–1,0 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen pro kg Körpergewicht. Die maximale Dosis pro Infusion beträgt 1 × 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien zu Leberfunktionsstörungen mit CARVYKTI durchgeführt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien zu Nierenfunktionsstörungen mit CARVYKTI durchgeführt.
Ältere Patienten
Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche (17 Jahre und jünger)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von CARVYKTI bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.
Es liegen keine Daten vor.
VERABREICHUNGSSCHEMA
Vorbereitung des Patienten auf die Infusion mit CARVYKTI
Vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie muss die Verfügbarkeit von CARVYKTI bestätigt sein.
Lymphodepletierende Chemotherapie
Eine lymphodepletierende Chemotherapie, bestehend aus täglich 300 mg/m2 Cyclophosphamid intravenös und täglich 30 mg/m2 Fludarabin intravenös, sollte für 3 Tage verabreicht werden. Die Infusion von CARVYKTI sollte 5 bis 7 Tage nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie durchgeführt werden. Die lymphodepletierende Chemotherapie sollte wiederholt werden, wenn sich Toxizitäten aufgrund der Lymphozytendepletion nach 14 Tagen oder mehr nicht bis auf Grad 1 oder weniger verbessert haben, und sich dadurch die Gabe von CARVYKTI verzögert. Die Wiederholung sollte frühestens 21 Tage nach der ersten Dosis der initialen lymphodepletierenden Chemotherapie in Betracht gezogen werden. Hinsichtlich Dosisanpassungen ist die Fachinformation des jeweiligen Herstellers von Fludarabin bzw. Cyclophoyphamid zu beachten.
Die lymphodepletierende Chemotherapie ist auf einen späteren Zeitpunkt zu verschieben, wenn ein Patient auf eine vorgängige Überbrückungstherapie mit schwerwiegenden Nebenwirkungen reagiert (einschliesslich einer signifikanten aktiven Infektion, kardialer Toxizität und pulmonaler Toxizität).
Klinische Beurteilung vor der Infusion von CARVYKTI
Die Infusion von CARVYKTI sollte in folgenden Fällen auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden:
·Bei Vorliegen einer klinisch signifikanten aktiven Infektion oder entzündlicher Erkrankungen.
·Andauernde schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere pulmonale oder kardiale Nebenwirkungen oder Hypotonie), einschliesslich solcher nach vorherigen Chemotherapien.
·Bei Vorliegen nicht-hämatologischer Toxizitäten der Konditionierung mit Cyclophosphamid und Fludarabin vom Grad 3 und höher, ausgenommen Grad 3 Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe oder Obstipation. Die Infusion von CARVYKTI sollte verschoben werden, bis diese Nebenwirkungen auf Grad ≤1 abgeklungen sind.
·Entwicklung einer klinisch signifikanten Verschlechterung des Multiplen Myeloms, welche zu einer medizinisch signifikanten Organfunktionsstörung führt oder eine klinische Verschlechterung nach einer lymphodepletierenden Chemotherapie.
·Bei Vorliegen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung.
Prämedikation
Alle Patienten sollten (30 bis 60 Minuten) vor der Infusion von CARVYKTI die folgende Prämedikation erhalten:
·Antipyretika (650 bis 1'000 mg Paracetamol oral oder intravenös).
·Antihistaminikum (25 bis 50 mg Diphenhydramin oder ein äquivalenter Wirkstoff oral oder intravenös).
Eine Prophylaxe mit systemischen Kortikosteroiden sollte vermieden werden, da diese die Aktivität von CARVYKTI beeinflussen können.
Vorbereitung von CARVYKTI zur Infusion
Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen. Das medizinische Fachpersonal, das mit CARVYKTI arbeitet, muss geeignete Vorsichtsmassnahmen treffen (Tragen von Handschuhen und Schutzbrille), um eine potenzielle Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.
Vorbereitung von CARVYKTI zur Infusion
Das Produkt darf erst unmittelbar vor der Anwendung aufgetaut werden. Das Auftauen von CARVYKTI und die Infusion müssen zeitlich aufeinander abgestimmt werden. Die Startzeit der Infusion muss im Voraus festgelegt werden, damit mit dem Auftauen so begonnen werden kann, dass CARVYKTI zur Verfügung steht, wenn der Patient für die Infusion bereit ist.
·Bestätigung der Identität des Patienten: Vor der Vorbereitung von CARVYKTI muss bestätigt werden, dass die Identität des Patienten mit den patientenspezifischen Angaben auf der CARVYKTI-Kassette übereinstimmt. Den Beutel mit CARVYKTI nicht aus der Kassette nehmen, wenn die patientenspezifischen Angaben auf dem Etikett nicht mit dem zu behandelnden Patienten übereinstimmen.
·Nach Bestätigung der Identität des Patienten, den Beutel mit CARVYKTI aus der Kassette nehmen.
·Der Infusionsbeutel muss vor und nach dem Auftauen auf Beschädigungen oder Risse untersucht werden. Wenn der Infusionsbeutel beschädigt ist, darf der Inhalt nicht infundiert werden und die lokalen Vorschriften sind zu befolgen (gegebenenfalls ist die Zulassungsinhaberin zu kontaktieren).
·Der Infusionsbeutel sollte vor dem Auftauen in einen zweiten verschliessbaren (vorzugsweise sterilen) Kunststoffbeutel gegeben werden.
·CARVYKTI sollte unter Verwendung eines Wasserbads oder einer trockenen Auftaumethode bei 37°C ± 2°C aufgetaut werden, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr zu sehen ist. Insgesamt sollte der Auftauvorgang nicht länger als 15 Minuten dauern.
·Den Infusionsbeutel aus dem verschliessbaren Kunststoffbeutel nehmen und abtrocknen. Den Inhalt des Beutels vorsichtig mischen, um verklumptes Zellmaterial zu dispergieren. Sind weiterhin sichtbare Zellklumpen vorhanden, den Inhalt des Beutels weiter vorsichtig mischen. Kleinere Klümpchen Zellmaterial sollten durch vorsichtiges Hin- und Herbewegen des Beutels dispergiert werden. CARVYKTI darf vor der Infusion nicht in ein anderes Behältnis vorfiltriert, gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden.
·Nach dem Auftauen muss die Infusion von CARVYKTI innerhalb von 2,5 Stunden bei Raum-/Umgebungstemperatur (20°C bis 25°C) durchgeführt und abgeschlossen werden.
·Das Produkt nach dem Auftauen nicht wieder einfrieren und nicht im Kühlschrank lagern.
Anwendung
·CARVYKTI muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum angewendet werden.
·Es ist darauf zu achten, dass vor Infusionsbeginn und während der Erholungsphase zwei Dosen Tocilizumab zur Anwendung im Falle eines Zytokinfreisetzungssyndroms und eine Notfallausrüstung zur Verfügung stehen. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach Verabreichung der letzten Tocilizumab Dosis Zugang zu einer zusätzlichen Dosis haben.
·Die Identität des Patienten muss mit den Patientenangaben auf dem Infusionsbeutel übereinstimmen. CARVYKTI darf nicht infundiert werden, wenn die patientenspezifischen Angaben auf dem Etikett nicht mit dem zu behandelnden Patienten übereinstimmen.
·CARVYKTI wird nach dem Auftauen durch intravenöse Infusion innerhalb von 2,5 Stunden unter Verwendung von Infusionssets mit einem Inline-Filter verabreicht. Dabei soll der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels infundiert werden.
·KEINEN Leukodepletionsfilter verwenden.
·Der Inhalt des Beutels sollte während der Infusion von CARVYKTI vorsichtig bewegt werden, um Zellklumpen zu dispergieren.
·Nachdem der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels infundiert worden ist, sollte der Infusionsschlauch einschliesslich des Inline-Filters mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Lösung (physiologische Kochsalzlösung) nachgespült werden, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel vollständig verabreicht wurde.
Bezüglich spezieller Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung siehe «Hinweise für die Handhabung».
Überwachung des Patienten nach der Infusion
Die Patienten sollten die ersten 14 Tage nach der Infusion von CARVYKTI täglich und danach regelmässig, im Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin, über weitere zwei Wochen in einem qualifizierten Behandlungszentrum auf Anzeichen und Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS), neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe (maximal 2 Stunden entfernt) eines qualifizierten Behandlungszentrums aufzuhalten.
Massnahmen bei schweren unerwünschten Wirkungen
Zytokinfreisetzungssyndrom
Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) soll basierend auf dem klinischen Erscheinungsbild identifiziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Verdacht auf CRS sollen die in Tabelle 1 empfohlenen Massnahmen ergriffen werden. Gegebenenfalls ist eine unterstützende Behandlung (beispielsweise mit Antipyretika, IV-Infusionslösung Vasopressoren, Sauerstofftherapie usw.) zu verabreichen. Zur Überwachung auf disseminierte intravasale Koagulopathie, der hämatologischen Parameter sowie der Lungen-, Herz-, Nieren- und Leberfunktion sind Laboruntersuchungen zu erwägen. Bei Patienten mit hochgradigem CRS und hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) mit anhaltend hohem oder lebensbedrohlichem Schweregrad nach vorgängiger Gabe von Tocilizumab und Kortikosteroiden kann die Gabe anderer monoklonaler Antikörper gegen Zytokine (z.B. Anti-IL1 und/oder Anti-TNFα) oder eine Therapie zur Verringerung und Eliminierung der CAR-T-Zellen in Betracht gezogen werden.
Bei Verdacht auf gleichzeitige Neurotoxizität während des CRS ist Folgendes zu verabreichen:
·Kortikosteroide entsprechend der aggressiveren Intervention basierend auf dem Grad des CRS und der Neurotoxizität gemäss Tabelle 1 und 2
·Tocilizumab entsprechend dem Grad des CRS gemäss Tabelle 1
·Antikonvulsiva entsprechend dem Grad der Neurotoxizität gemäss Tabelle 2.
Tabelle 1: CRS-Einstufung und Behandlungsempfehlungen

a Basierend auf den ASTCT 2019-Kriterien zur Einstufung (Lee et.al, 2019), modifiziert zur Aufnahme von Organtoxizität.
b Details siehe Fachinformation vonTocilizumab.
c Auf das CRS zurückzuführen. Fieber muss nicht immer gleichzeitig mit Hypotonie oder Hypoxie auftreten, da es durch die gegebenen Medikamente wie Antipyretika oder Antizytokine (z.B. Tocilizumab oder Steroide) maskiert werden kann. Die Abwesenheit von Fieber hat keinen Einfluss auf die Entscheidung über die Massnahmen bei CRS. In diesem Fall werden die Massnahmen bei CRS von der Hypotonie/Hypoxie und dem schwereren Symptom, das keiner anderen Ursache zuzuschreiben ist, bestimmt.
d Monoklonale Antikörper, die sich gegen Zytokine richten, können je nach institutioneller Praxis bei nicht ansprechendem CRS in Betracht gezogen werden.
e Eine Low-Flow-Nasenkanüle entspricht ≤6 l/min, eine High-Flow-Nasenkanüle entspricht > 6 l/min.
f Kortikosteroidgabe bis zur Besserung der unerwünschten Wirkung auf Grad 1 oder weniger fortsetzen. Kortikosteroide ausschleichen, wenn die Korikosteroid-Gesamtexposition mehr als 3 Tage beträgt.
Neurologische Toxizitäten
Neurologische Toxizitäten, die schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein können, sind nach der Behandlung mit CARVYKTI aufgetreten, auch gleichzeitig mit CRS, nach Abklingen des CRS und ohne CRS (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen - Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen - Neurologische Toxizitäten»).
In Tabelle 2 sind allgemeine Massnahmen bei neurologischer Toxizität, z.B. einem Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) zusammengefasst.
Beim ersten Anzeichen einer neurologischen Toxizität, ICANS eingeschlossen, sind andere Ursachen für neurologische Symptome auszuschliessen. Die Patienten sollten nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang auf Anzeichen oder Symptome neurologischer Toxizitäten überwacht und umgehend behandelt werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten sind eine intensivmedizinische Versorgung und eine unterstützende Behandlung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Verdacht auf gleichzeitiges CRS während der Neurotoxizität ist Folgendes zu verabreichen:
·Kortikosteroide entsprechend der aggressiveren Intervention basierend auf dem Grad des CRS und der Neurotoxizität gemäss Tabelle 1 und 2,
·Tocilizumab entsprechend dem Grad des CRS gemäss Tabelle 1,
·Antikonvulsiva entsprechend dem Grad der Neurotoxizität gemäss Tabelle 2.
Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome einer neurologischen Toxizität auftreten.
Tabelle 2: Empfehlungen zur Behandlung des ICANS

Hinweis: Der Grad des ICANS und die Behandlung richten sich nach dem schwersten Ereignis (ICE-Score, Bewusstseinsgrad,
Krampfanfälle, motorische Befunde, erhöhter ICP/zerebrales Ödem), das nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen ist.
a ASTCT 2019-Kriterien zur Einstufung neurologischer Toxizität (Lee et.al, 2019),
b Ist der Patient erweckbar und kann eine Beurteilung der Immuneffektorzellen-assoziierten Enzephalopathie (ICE) durchgeführt werden, ist Folgendes zu beurteilen: Orientierung (Orientierung bezüglich Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (auf 3 Objekte zeigen/diese benennen, z.B. Uhr, Stift, Knopf = 3 Punkte); Befolgen von Anweisungen (z.B. «Zeigen Sie mir 2 Finger» oder «Schliessen Sie Ihre Augen und strecken Sie die Zunge heraus» = 1 Punkt); Schreibfähigkeit, einen Standardsatz schreiben = 1 Punkt; und Konzentrationsvermögen (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nicht erweckbar und nicht imstande ist, die ICE-Beurteilung durchzuführen (ICANS Grad 4) = 0 Punkte
c Alle Hinweise zur Verabreichung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder ein gleichwertiges Medikament.
d Intrakranielle Blutung mit oder ohne assoziiertes Ödem gilt nicht als neurotoxisches Merkmal und wird nicht nach der ICANS-Einstufung klassifiziert. Die Einstufung kann nach CTCAE v5.0 vorgenommen werden.
e Die Einstufung von Tremor und Myoklonus im Zusammenhang mit Effektor-Zell-Therapien kann gemäss CTCAE v5.0 vorgenommen werden, hat jedoch keinen Einfluss auf das ICANS-Grading
Art der Anwendung
Nur für die intravenöse Anwendung.