Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Zanubrutinib wurde bei gesunden Studienteilnehmenden und Patienten mit B-Zell-Lymphomen untersucht. Die maximale Zanubrutinib-Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasma-Medikamentenkonzentrationskurve über Zeit (AUC) steigen proportional über einen Dosierungsbereich von 40 mg bis 320 mg (0,13- bis 1faches der empfohlenen Tagesgesamtdosis). Nach wiederholter Anwendung wurde eine begrenzte systemische Akkumulation von Zanubrutinib beobachtet.
Der geometrische Mittelwert (% CV) der täglichen AUC für Zanubrutinib im Steady State beträgt 2099 (42 %) ng·Std./ml nach einer Dosis von 160 mg zweimal täglich und 1917 (59 %) ng·Std./ml nach einer Dosis von 320 mg einmal täglich. Der geometrische Mittelwert (% CV) der Cmax für Zanubrutinib im Steady State beträgt 299 (56 %) ng/ml nach einer Dosis von 160 mg zweimal täglich und 533 (55 %) ng/ml nach einer Dosis von 320 mg einmal täglich.
Absorption
Nahrungseffekt: Bei gesunden Teilnehmenden wurden nach einer fettreichen Mahlzeit (ca. 1000 Kalorien mit 50 % des gesamten Kaloriengehalts aus Fett) keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der AUC oder Cmax von Zanubrutinib beobachtet.
Distribution
Das geometrische Mittel (% CV) des scheinbaren Verteilungsvolumens von Zanubrutinib im Steady State während der terminalen Phase (Vz/F) betrug 537 l ( 73 %) nach einer Dosis von 160 mg zweimal täglich. Die Plasmaproteinbindung von Zanubrutinib beträgt etwa 94 % und das Blut-Plasma-Verhältnis 0,7 bis 0,8.
Metabolismus
In vitro wird Zanubrutinib primär durch Cytochrom P450(CYP)3A metabolisiert.
Elimination
Die mittlere Halbwertszeit (t1⁄2) von Zanubrutinib beträgt etwa 2 bis 4 Stunden nach einer einzelnen oralen Zanubrutinib-Dosis von 160 mg und 320 mg. Das geometrische Mittel (% CV) der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Zanubrutinib betrug 128 (58 %) l/Std.
Nach einer einzelnen radioaktiv markierten Zanubrutinib-Dosis von 320 mg an gesunde Teilnehmende wurden ca. 87 % der Dosis im Stuhl (38 % unverändert) und 8 % im Urin (weniger als 1 % unverändert) nachgewiesen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Das Alter (19 bis 90 Jahre, mittleres Alter 65 ± 12,5) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib (N = 1291).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Zanubrutinib bei Patienten unter 18 Jahren durchgeführt.
Geschlecht
Das Geschlecht (872 Männer und 419 Frauen) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib.
Ethnische Zugehörigkeit
Die ethnische Zugehörigkeit (964 weiss, 237 asiatisch, 30 schwarz und 25 kategorisiert als Andere) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib.
Körpergewicht
Das Körpergewicht (36 bis 149 kg, mittleres Gewicht 76,5 ± 16,9 kg) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib (N = 1291).
Leberfunktionsstörungen
Die Gesamt-AUC von Zanubrutinib erhöhte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) um 11 %, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 21 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 60 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Die ungebundene AUC von Zanubrutinib erhöhte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) um 23 %, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 43 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 194 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Es wurde eine signifikante Korrelation zwischen den Child-Pugh-Scores, dem Serumalbumin-Ausgangswert, dem Serumbilirubin-Ausgangswert, dem Prothrombinzeit-Ausgangswert und der AUC von ungebundenem Zanubrutinib beobachtet.
Nierenfunktionsstörung
Die renale Elimination von Zanubrutinib ist minimal. Eine leichte und mässige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 30 ml/min, geschätzt durch die Cockcroft-Gault-Formel) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keinen Einfluss auf die Exposition zu Zanubrutinib. Die Analyse beruhte auf 362 Patienten mit normaler Nierenfunktion, 523 mit leichter Nierenfunktionsstörung, 303 mit mässiger Nierenfunktionsstörung, 11 mit schwerer Nierenfunktionsstörung und einem mit terminaler Niereninsuffizienz. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) und der Dialyse auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib sind nicht bekannt.