Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Sutimlimab wurde bei 24 Patienten (CARDINAL) und 42 Patienten (CADENZA) untersucht, darunter 51 Patienten, die 6'500 mg, bzw. 15 Patienten, die 7'500 mg als intravenöse Infusion mit einer Startdosis, gefolgt von einer Aufsättigungsdosis 7 Tage später und dann einer Erhaltungsdosis alle zwei Wochen über 26 Wochen erhielten. Die Gesamtexpositionen im Steady-State bei den empfohlenen Dosierungsschemata sind in Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6 – Mittlere (SD) Werte der Expositionsparameter von Enjaymo im Steady-State

* Abkürzungen: AUCss = Fläche unter der Kurve zwischen 2 aufeinanderfolgenden Dosen nach Erreichen des Steady-States; Cmin = Talkonzentration im Steady-State, definiert als 1 Stunde vor der nächsten Dosisgabe
Nach Beginn der Behandlung mit Sutimlimab wurde der Steady-State in Woche 7, mit einer Akkumulation von weniger als der 2-fachen Menge, erreicht.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Sutimlimab-Konzentrationen über 100 µg/ml führten zu maximaler Hemmung des klassischen Komplementwegs. Das empfohlene Dosierungsschema ergab eine ausreichende Exposition gegenüber Sutimlimab im Steady-State, um die Wirkungen auf Hämoglobin-, Bilirubin- und Gesamt-C4-Spiegel zu maximieren. Die geschätzte Mindestkonzentration im Steady-State für die halbmaximale Wirkung (EC50 oder IC50) war für Hämoglobin, C4 und Bilirubin ähnlich und reichte von 86 bis 369 µg/ml.
Absorption
Sutimlimab wird intravenös verabreicht und ist demzufolge vollständig bioverfügbar.
Distribution
Das Verteilungsvolumen im Steady-State in zentralen und peripheren Kompartimenten betrug bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit etwa 5,8 l.
Metabolismus
Sutimlimab ist ein Protein. Es ist allgemein bekannt, dass Antikörper durch Spaltung in kleine Peptide und einzelne Aminosäuren abgebaut werden.
Elimination
Die Halbwertszeit von Sutimlimab ist abhängig von der Plasmakonzentration. Basierend auf der Gesamtclearance (lineare und nichtlineare Clearance) beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit von Sutimlimab 16 Tage.
Linearität/Nicht-Linearität
Nach Gabe von Einzeldosen zeigte die Clearance von Sutimlimab bei Dosen von weniger als 30 mg/kg (ca. 2 g) anfänglich eine starke Abnahme; die Clearance wird bei 60 bis 100 mg Sutimlimab pro kg dosisunabhängig.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Sutimlimab auf der Basis von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft, Leberfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörung beobachtet. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass Körpergewicht und ethnische Herkunft (japanisch und nicht-japanisch) die Pharmakokinetik von Sutimlimab beeinflussten. Bei Probanden mit höherem Körpergewicht wurde eine geringere Exposition beobachtet. Der Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik wurde durch eine körpergewichtsabhängige Dosierungsempfehlung berücksichtigt. Basierend auf dem Vergleich über mehrere Studien hinweg war die AUC0-168 von Sutimlimab nach Gabe von 30 bis 100 mg/kg bei japanischen Probanden um bis zu 38 % höher als bei nicht-japanischen Probanden.