Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX23
Wirkungsmechanismus
Pralsetinib ist ein Kinaseinhibitor von Wildtyp-RET, onkogenen RET-Fusionen (CCDC6-RET) und RET-Mutationen (RET-V804L, RET-V804M und RET-M918T), mit halbmaximalen Hemmkonzentrationen (IC50s) unter 0,5 nM. In Assays mit dem gereinigten Enzym hemmte Pralsetinib DDR1, TRKC, FLT3, JAK1-2, TRKA, VEGFR2, PDGFRB und FGFR1 in höheren Konzentrationen, als sie bei Anwendung der Cmax noch klinisch erreichbar wären. In zellulären Assays hemmte Pralsetinib RET in ungefähr 14-, 40- und 12-mal niedrigeren Konzentrationen als VEGFR2, FGFR2 bzw. JAK2.
Bestimmte RET-Fusionsproteine und aktivierende Punktmutationen in RET können durch Hyperaktivierung nachgeschalteter Signalwege, die zu einer unkontrollierten Zellproliferation führen, ein Tumorwachstum verursachen. In Zellkulturen und Tiermodellen für Tumorimplantation mit onkogenen RET-Fusionen oder –Mutationen (einschliesslich KIF5B-RET, CCDC6-RET, RET-M918T, RET-C634W, RET-V804E, RET-V804L und RET-804M), wies Pralsetinib tumorhemmende Aktivität auf. In Mausmodellen, bei welchen intrakraniell KIF5B-RET oder CCDC6-RET exprimierende Tumore implantiert wurden, verlängerte Behandlung mit Pralsetinib das Überleben.
Pharmakodynamik
Die Dosis-Wirkung-Beziehung bei Anwendung von Pralsetinib und der zeitliche Verlauf der pharmakodynamischen Reaktion sind nicht vollständig beschrieben.
Kardiale Elektrophysiologie
Das Potential von Pralsetinib zur Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei 34 Patienten mit soliden Tumoren mit Veränderung des RET-Gens untersucht, die Gavreto in der empfohlenen Dosierung erhielten. In der Studie wurde keine grosse mittlere Verlängerung des QTc (> 20 ms) festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
Metastasiertes RET-Fusion-positives nichtkleinzelliges Lungenkarzinom
Die Wirksamkeit von Gavreto bei Patienten mit RET-Fusion-positivem metastasiertem NSCLC wurde in einer multizentrischen, nicht randomisierten, offenen klinischen Studie mit mehreren Kohorten (ARROW, NCT03037385) untersucht. Bei den Studienteilnehmern handelte es sich um Patienten mit metastasiertem RET-Fusion-positivem NSCLC, bei denen es unter Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie zum Fortschreiten der Erkrankung gekommen war, sowie um nicht-vorbehandelte Patienten mit metastasiertem NSCLC, die jeweils getrennten Kohorten zugewiesen wurden. Die Identifizierung einer RET-Genfusion wurde von lokalen Laboratorien unter Verwendung von Next Generation Sequencing (NGS), Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und anderen Tests durchgeführt. Die Patienten erhielten 400 mg Gavreto einmal täglich oral bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
Die wichtigsten Wirksamkeitsparameter waren die Objektive Ansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Ansprechdauer (Duration of Response, DOR), die durch eine verblindete unabhängige zentrale Befundung (BICR) gemäss RECIST v1.1 bewertet wurden.
Metastasiertes RET-Fusion-positives NSCLC nach Vorbehandlung mit einer Platin-Chemotherapie
Die Wirksamkeit wurde bei 130 Patienten mit RET-Fusion-positivem NSCLC mit messbarer Erkrankung in einer ARROW-Kohorte bewertet, die mit einer Platin-Chemotherapie vorbehandelt waren.
Das mediane Alter betrug 59 Jahre (Bereich: 26 bis 85 Jahre). 50,8% waren weiblich, 40,0% waren weiss, 50,0% waren asiatisch, 4,6% waren hispanisch. Der ECOG-Performance-Status betrug 0–1 (95,4%) oder 2 (3,8%). Bei 99,2% der Patienten war die Erkrankung metastasiert, und 40,8% wiesen aktuelle ZNS-Metastasen oder ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte auf. Die Patienten hatten im Median 2,0 vorhergehende systemische Therapien (Bereich: 1–6) erhalten, 41,5% waren zuvor mit einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie und 26,9% mit Kinaseinhibitoren behandelt worden. Insgesamt 48,5% der Patienten hatten bereits eine Bestrahlungstherapie erhalten. RET-Fusionen wurden bei 80% der Patienten mittels NGS (37% Tumorproben; 15% Blut- oder Plasmaproben, 28% Probenart unbekannt), bei 13% mittels FISH und bei 2% mittels anderer Methoden nachgewiesen. Die häufigsten RET-Fusionspartner waren KIF5B (70,0%) und CCDC6 (19,2%).
Bei den 130 Patienten mit metastasiertem RET-Fusion-positivem NSCLC, die mit einer Platin-Chemotherapie vorbehandelt waren betrug die ORR (bestätigtes CR oder PR; bewertet durch BICR) 63,1% (95-%-KI: 54,2; 71,4). Die mediane DOR war 38,8 Monate (95-%-KI: 14,8; 40,4).
RET-Fusion-positives Schilddrüsenkarzinom
Die Wirksamkeit von Gavreto bei Patienten mit metastasiertem RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkarzinom wurde in einer multizentrischen, offenen klinischen Studie mit mehreren Kohorten (ARROW, NCT03037385) untersucht. Bei allen Patienten mit RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkarzinom musste der Tumor nach Standardtherapie progredient und nach RECIST Version 1.1 messbar sein, und es musste mit vor Ort durchgeführten Tests eine RET-Fusion nachweisbar sein (89% mit NGS von Tumorproben und 11% mittels FISH).
Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 46 bis 74 Jahre). 67% waren männlich, 78% waren weiss, 22% waren asiatisch, 11% waren hispanisch. Bei allen Patienten (100%) lag ein papilläres Schilddrüsenkarzinom vor. Der ECOG-Performance-Status betrug 0–1 (100%), bei allen Patienten (100%) war die Erkrankung metastasiert, und 56% wiesen ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte auf. Die Patienten hatten im Median 2 vorhergehende Therapien (Bereich: 1–8) erhalten. Die vorhergehenden systemischen Therapien schlossen eine Vorbehandlung mit radioaktivem Iod (100%) und eine Vorbehandlung mit Sorafenib und/oder Lenvatinib (56%) ein.
Bei den 9 Patienten mit RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkarzinom betrug die ORR (Rate des bestätigten, durch BICR bewerteten Gesamtansprechens) 89% (95-%-KI: 52; 100). Die mediane DOR wurde nicht erreicht (95-%-KI: NE; NE).
Befristete Zulassung
Das Arzneimittel Gavreto ist befristet zugelassen, da die klinischen Daten zum Zeitpunkt der Prüfung des Zulassungsantrags unvollständig waren (Art. 9a HMG). Die befristete Zulassung ist abhängig von der rechtzeitigen Erfüllung von Bedingungen. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung umgewandelt werden.