Pharmakokinetik

Absorption
Bei Anwendung von 400 mg Gavreto einmal täglich nach Nahrungskarenz betrug der geometrische Mittelwert im Steady-State [% Variationskoeffizient (VK%)] der maximalen gemessenen Plasmakonzentration (Cmax) von Pralsetinib 2’470 (55,1%) ng/ml und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-24h) von Pralsetinib 36’700 (66,3%) h•ng/ml. Die Cmax und der AUC-Wert von Pralsetinib erhöhten sich im Dosisbereich von 60 mg bis 600 mg einmal täglich (entspricht dem 0,15- bis 1,5-Fachen der empfohlenen Dosis) uneinheitlich. Die Pralsetinib-Plasmakonzentrationen erreichten nach 3 bis 5 Tagen ein Gleichgewicht (Steady-State). Das mittlere Akkumulationsverhältnis lag nach mehrmaliger oraler Gabe einmal täglich bei ungefähr dem 2-Fachen.
Die mediane Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) lag nach der Einnahme von Pralsetinib-Einzeldosen in Höhe von 60 mg bis 600 mg bei 2 bis 4 Stunden.
Auswirkung von Nahrung
Nach der Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Gavreto zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (ungefähr 800 bis 1000 Kalorien, von denen 50 bis 60% aus Fett stammten) erhöhte sich die mittlere (90%-KI) Cmax von Pralsetinib um 104% (65%, 153%), der mittlere (90%-KI) AUC0-INF-Wert erhöhte sich um 122% (96%, 152%) und die mediane Tmax verlängerte sich von 4 auf 8,5 Stunden im Vergleich zur Dosiseinnahme nach Nahrungskarenz.
Distribution
Das mittlere (VK%) scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Pralsetinib beträgt 303 l (68%). Die Proteinbindung von Pralsetinib beträgt 97,1% und ist unabhängig von der Konzentration. Das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 0,6 bis 0,7.
Metabolismus
Pralsetinib wird in vitro hauptsächlich von CYP3A4 und in geringerem Umfang von CYP2D6 und CYP1A2 metabolisiert. Nach einer oralen Einzeldosis von 310 mg radioaktiv markiertem Pralsetinib wurden bei gesunden Probanden 5% der Radioaktivität in Form von Pralsetinib-Metaboliten aus Oxidation und Glucuronidierung nachgewiesen.
Elimination
Die mittlere (± Standardabweichung) Plasmaeliminationshalbwertszeit (T½) von Pralsetinib beträgt nach Einnahme einer Einzeldosis 15,7 Stunden (9,8) und nach Einnahme mehrerer Dosen 20 Stunden (11,7). Die mittlere (VK%) scheinbare orale Clearance (CL/F) von Pralsetinib im Steady-State beträgt 10,9 l/h (66%).
Ausscheidung
Etwa 73% (66% unverändert) der eingenommenen radioaktiven Gesamtdosis [14C] von Pralsetinib wurden in den Fäzes und 6% (4,8% unverändert) im Urin wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der PK von Pralsetinib basierend auf dem Alter (19 bis 87 Jahre), dem Geschlecht, der Ethnie (370 Weisse, 22 Schwarze bzw. 61 Asiaten) und dem Körpergewicht (32,1 bis 128 kg) festgestellt.
Nierenfunktionsstörungen
Eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung (CLcr 30–89 ml/min) hatte keinen Einfluss auf die Pralsetinib-Exposition. Pralsetinib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 15 ml/min) nicht untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Eine leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ 1,0 × ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und jeglicher AST-Wert) hatte keinen Einfluss auf die PK von Pralsetinib. Pralsetinib wurde bei Patienten mit mittelschwerer (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 × ULN und jeglichem AST-Wert) oder schwerer (Gesamtbilirubin > 3,0 × ULN und jeglicher AST-Wert) Leberfunktionsstörung nicht untersucht.