Dosierung/AnwendungAllgemein
Patientenauswahl
Das Vorhandensein einer RET-Genfusion (NSCLC und nicht-medulläres Schilddrüsenkarzinom) muss vor Beginn der Therapie mit Gavreto durch einen validierten Test für RET-Fusionen bestätigt werden.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Gavreto beträgt 400 mg oral einmal täglich auf nüchternen Magen (keine Nahrungsaufnahme für mindestens 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach Einnahme von Gavreto) (siehe «Pharmakokinetik»).
Therapiedauer
Patienten sind bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität mit Gavreto zu behandeln.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisverringerungen angegeben, in Tabelle 2 die empfohlenen Dosierungsanpassungen.
Tabelle 1: Empfohlene Verringerungen der Gavreto-Dosis bei unerwünschten Wirkungen
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Dosisanpassung
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Empfohlene Dosierung
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Erste Dosisreduktion
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300 mg einmal täglich
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Zweite Dosisreduktion
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200 mg einmal täglich
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Dritte Dosisreduktion
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100 mg einmal täglich
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Bei Patienten, welche die Dosis von 100 mg oral einmal täglich nicht vertragen, ist Gavreto dauerhaft abzusetzen.
In Tabelle 2 sind die empfohlenen Dosierungsanpassungen bei unerwünschten Wirkungen angegeben.
Tabelle 2: Empfohlene Anpassungen der Dosierung von Gavreto bei unerwünschten Wirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
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Unerwünschte Wirkung
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Schweregrad*
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Anpassungen der Dosierung
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ILD/Pneumonitis
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Grad 1 oder 2
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Die Anwendung von Gavreto bis zum Abklingen unterbrechen. Zum Fortsetzen die Dosis den Angaben in Tabelle 1 entsprechend verringern.
Bei rezidivierender ILD/Pneumonitis Gavreto dauerhaft absetzen.
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Grad 3 oder 4
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Bei bestätigter ILD/Pneumonitis dauerhaft absetzen.
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Hypertonie
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Grad 3
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Bei Hypertonie Grad 3, die trotz einer optimalen antihypertensiven Therapie fortbesteht, die Anwendung von Gavreto unterbrechen. Die Behandlung nach erfolgreicher Einstellung des Blutdrucks in einer verringerten Dosis fortsetzen.
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Grad 4
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Gavreto absetzen.
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Hepatotoxizität
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Grad 3 oder Grad 4
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Die Anwendung von Gavreto unterbrechen und die AST-/ALT-Werte einmal wöchentlich kontrollieren, bis eine Verbesserung bis auf Grad 1 oder die Ausgangswerte eingetreten ist.
In reduzierter Dosis fortsetzen (Tabelle 1).
Bei erneutem Auftreten einer Hepatotoxizität Grad 3 oder höher Gavreto absetzen.
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Hämorrhagische Ereignisse
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Grad 3 oder Grad 4
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Die Anwendung von Gavreto unterbrechen, bis eine Verbesserung bis auf die Ausgangswerte oder Grad 0 oder 1 eingetreten ist.
Bei schweren oder lebensbedrohlichen, hämorrhagischen Ereignissen Gavreto absetzen.
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QT-Verlängerung
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Grad 3
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Bei QTc-Intervallen > 500 ms die Behandlung mit Gavreto unterbrechen, bis das QTc-Intervall wieder bei < 470 ms liegt.
In derselben Dosis fortsetzen, wenn Risikofaktoren, welche eine QT-Verlängerung verursachen, identifiziert und korrigiert worden sind.
Behandlung in reduzierter Dosis fortsetzen, wenn andere Risikofaktoren, die eine QT-Verlängerung verursachen nicht identifiziert werden.
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Grad 4
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Bei lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen Gavreto dauerhaft absetzen.
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Sonstige unerwünschte Wirkungen
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Grad 3 oder 4
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Die Anwendung von Gavreto bis zum Eintreten einer Verbesserung bis ≤ Grad 2 unterbrechen. In reduzierter Dosis fortsetzen (Tabelle 1).
Bei rezidivierenden unerwünschten Wirkungen Grad 4 dauerhaft absetzen.
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* Einstufung unerwünschter Wirkungen nach den Allgemeinen Kriterien zur Terminologie für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), Version 4.03
Kombinationstherapie
Anpassung der Dosis bei Anwendung zusammen mit P-Glykoprotein-(P-gp-) und/oder CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit Wirkstoffen der folgenden Art ist zu vermeiden:
·Starke CYP3A4-Inhibitoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Telithromycin, Troleandomycin, Voriconazol, Ceritinib, Idelalisib, Nefazodon, Nelfinavir oder Grapefruitsaft).
·Moderate CYP3A4-Inhibitoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Aprepitant, Ciprofloxacin, Conivaptan, Crizotinib, Diltiazem, Fluconazol, Fluvoxamin, Imatinib, Isavuconazol oder Tofisopam).
·P-gp-Inhibitoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Cyclosporin, Carvedilol oder Chinidin).
·Kombination von P-gp- und starken CYP3A4-Inhibitoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Ketoconazol, Itraconazol, Cobicistat, Clarithromycin, Ritonavir oder Saquinavir).
·Kombination von P-gp- und moderaten CYP3A4-Inhibitoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Dronedaron, Diltiazem, Erythromycin oder Verapamil).
Wenn die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einem der oben genannten Inhibitoren unumgänglich ist, ist die aktuelle Dosis von Gavreto den Empfehlungen in Tabelle 3 entsprechend zu verringern. Gavreto kann in der vor der Einleitung der Kombination mit diesen Inhibitoren eingenommenen Dosis fortgesetzt werden, nachdem 3 - 5 Eliminationshalbwertszeiten nach dem Absetzen des Inhibitors verstrichen sind (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
Tabelle 3: Empfohlene Anpassungen der Dosierung von Gavreto bei gleichzeitiger Anwendung mit P-gp- und CYP3A4-Inhibitoren
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Aktuelle Gavreto-Dosierung
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Empfohlene Gavreto-Dosierung bei gleichzeitiger Anwendung mit:
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Kombination von P-gp- und starken CYP3A4-Inhibitoren
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·Starken CYP3A4-Inhibitoren
·Moderaten CYP3A4-Inhibitoren
·Pgp-Inhibitoren
·Kombination von P-gp- und moderaten CYP3A4-Inhibitoren
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400 mg oral einmal täglich
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200 mg oral einmal täglich
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300 mg oral einmal täglich
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300 mg oral einmal täglich
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200 mg oral einmal täglich
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200 mg oral einmal täglich
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200 mg oral einmal täglich
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100 mg oral einmal täglich
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100 mg oral einmal täglich
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Anpassung der Dosierung bei Anwendung mit CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit Wirkstoffen der folgenden Art ist zu vermeiden:
·Starke CYP3A4-Induktoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin oder Johanniskraut [Hypericum perforatum]).
·Moderate CYP3A4-Induktoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Bosentan, Cenobamat, Dabrafenib, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Pexidartinib, Phenobarbital, Primidon oder Sotorasib).
Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem der oben genannten Induktoren unumgänglich ist, sollte ab Tag 7 der gleichzeitigen Anwendung von Gavreto mit dem Induktor die Dosis von Gavreto nach den Empfehlungen in Tabelle 4 erhöht werden. Nachdem der Induktor mindestens 14 Tage lang abgesetzt war, kann Gavreto wieder in der Dosis fortgesetzt werden, welche vor Beginn der Anwendung des Induktors eingenommenen wurde (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassungen für Gavreto bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren
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Aktuelle Gavreto-Dosierung
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Empfohlene Gavreto-Dosierung bei gleichzeitiger Anwendung mit:
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Starken CYP3A4-Induktoren
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Moderaten CYP3A4-Induktoren
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400 mg oral einmal täglich
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800 mg oral einmal täglich
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600 mg oral einmal täglich
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300 mg oral einmal täglich
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600 mg oral einmal täglich
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500 mg oral einmal täglich
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200 mg oral einmal täglich
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400 mg oral einmal täglich
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300 mg oral einmal täglich
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Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Gavreto wurde bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 × obere Normgrenze [ULN] und jeglicher Wert für die Aspartataminotransferase [AST]) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3,0 × ULN und jeglicher AST-Wert) nicht untersucht. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 × ULN und jeglicher AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Von den 438 Patienten in der ARROW-Studie, die die empfohlene Dosis von 400 mg Gavreto einmal täglich erhielten, waren 30% mindestens 65 Jahre alt. Es wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik (PK), Sicherheit oder Wirksamkeit im Vergleich zu jüngeren Patienten festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pralsetinib bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Verspätete Dosisgabe
Wenn eine Dosis Gavreto ausgelassen wurde, kann diese so bald wie möglich am selben Tag nachgeholt werden. Am nächsten Tag die übliche, einmal tägliche Einnahme von Gavreto fortsetzen.
Wenn es nach dem Einnehmen von Gavreto zu Erbrechen kommt, keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern den Einnahmeplan mit der nächsten Dosis fortsetzen.
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