Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Melphalan Ideogen sollte nur von einem in der zytostatischen Therapie erfahrenen Arzt angewendet werden.
Thromboembolische Ereignisse
Die Kombinationstherapie Melphalan mit immunmodulierenden Substanzen wie Lenalidomid und Glukokortikoiden ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien assoziiert.
Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Thromboembolie – einschliesslich einer früher aufgetretenen Thrombose – müssen daher engmaschig überwacht werden. Die Patienten müssen deshalb angewiesen werden, bei Symptomen wie beispielsweise Kurzatmigkeit, Husten, Brustschmerzen oder Schmerzen und/oder Schwellungen an Armen und Beinen ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Es sollten Massnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Rauchstopp, Kontrolle von Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.
Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden Substanzen oder thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten auch das Thromboserisiko. Daher sollten erythropoesestimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können mit Vorsicht angewendet werden.
Die Anwendung von Arzneimitteln zur Thrombose-Prophylaxe sollte insbesondere für Patienten mit zusätzlichen thromboembolischen Risikofaktoren empfohlen werden.
Parenterale Applikation
Bei Extravasaten mit Melphalan i.v. kann lokal eine Weichteilläsion auftreten; daher sollte die Injektion nicht direkt in eine periphere Vene erfolgen. Es wird empfohlen, die Melphalan-Lösung in den Schlauch einer schnell fliessenden Infusion zu injizieren oder verdünnt in NaCl 0,9% zu verabreichen. Bei schlechten peripheren Venen sollte eventuell ein Zentral-Venenkatheter verwendet werden.
Die Applikation von hochdosiertem Melphalan sollte in Anbetracht der möglichen Risiken und der erforderlichen Pflege nur durch Spezialisten und in einem spezialisierten Zentrum verwendet werden. Patienten mit hochdosiertem Melphalan müssen eventuell gegen Infekte prophylaktisch abgeschirmt und mit Blutprodukten substituiert werden.
Bevor hochdosiertes Melphalan i.v. verwendet wird, sollten der Allgemeinzustand und die Organfunktion berücksichtigt werden.
Bei der Handhabung von Melphalan-Formulierungen sind die Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Präparaten gemäss den geltenden lokalen Empfehlungen und/oder Vorschriften zu beachten.
Überwachung
Melphalan ist eine stark myelosuppressive Substanz. Daher muss während und nach der Therapie mit Melphalan eine sorgfältige Überwachung des Blutbildes erfolgen, um eine exzessive Knochenmarksdepression und das Risiko einer irreversiblen Knochenmarksaplasie zu vermeiden.
Da die Blutbildwerte auch nach Beendigung der Melphalan-Gabe noch weiter absinken können, sollte die Therapie bereits beim ersten Anzeichen eines anormal starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl unterbrochen werden.
Bei Patienten mit vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie darf Melphalan im Hinblick auf die erhöhte Knochenmarkstoxizität nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.
Lebendimpfstoffe
Während einer Therapie mit Melphalan durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.
Mutagenität
Bei mit Melphalan behandelten Patienten wurden Chromosomenaberrationen beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Karzinogenität (sekundäre Primärmalignome)
Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)
Wie andere alkylierende Substanzen ist Melphalan beim Menschen leukämogen, besonders bei Patienten im höheren Lebensalter nach längerer Kombinationstherapie und Radiotherapie. Nach längerer Melphalan-Behandlung wurden akute Leukämien beschrieben bei Amyloidose, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinämie, Kältehämagglutinationskrankheit und Ovarialkarzinom. Ein Vergleich mit oder ohne Alkylanzien-Therapie – einschliesslich Melphalan – beim Ovarialkarzinom zeigte, dass als Folge der Therapie die Inzidenz akuter Leukämien signifikant erhöht ist (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Vor dem Beginn der Behandlung sollte das leukämogene Risiko (AML und MDS) dem potenziellen therapeutischen Nutzen gegenübergestellt werden, vor allem, wenn der Einsatz von Melphalan in Kombination mit Thalidomid oder Lenalidomid und Prednison in Betracht gezogen wird, da nachgewiesen wurde, dass diese Kombinationen das leukämogene Risiko erhöhen.
Vor, während und nach der Behandlung muss ärztlicherseits eine regelmässige Überwachung zur Früherkennung einer Krebserkrankung gewährleistet und bei Bedarf eine Therapie eingeleitet werden.
Solide Tumoren
Die Anwendung alkylierender Wirkstoffe ist mit der Entwicklung von sekundären Primärmalignomen (SPM) in Verbindung gebracht worden. Insbesondere Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und
Prednison sowie – in geringerem Ausmass – Thalidomid und Prednison steht im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko solider SPM bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom.
Die Eigenschaften des Patienten (z. B. Alter, Ethnizität), primäre Indikation und Behandlungsmodalitäten (z. B. Bestrahlungstherapie, Transplantation) sowie umweltbedingte Risikofaktoren (z. B. Tabakkonsum) sollten vor der Gabe von Melphalan bewertet werden.
Verhütungsprogramm
Programm bei Patientinnen
Durch das bereits erhöhte Risiko für venöse Thromboembolien bei einer Behandlung mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder in Kombination mit Thalidomid und Prednison oder Dexamethason, werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen, da diese das thromboembolische Risiko weiter erhöhen können. Patientinnen, die derzeit kombinierte orale Kontrazeptiva anwenden, sollten auf eine andere zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode umstellen (d. h. ovulationshemmende Gestagenmonopräparate wie Desogestrel, Barrieremethode usw.). Das Risiko für eine venöse Thromboembolie bleibt für 4-6 Wochen nach Absetzen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums weiter bestehen.
Falls andere Methoden nicht angewendet werden können, sollte eine Thromboseprophylaxe während der weiteren Verwendung der kombinierten oralen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden. Die Patientin sollte angemessen über das Risiko einer venösen Thromboembolie informiert werden.
Programm bei Patienten
Melphalan kann die Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit Melphalan Ideogen behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung mit Melphalan beim Geschlechtsverkehr Kondome zu benutzen und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Zeugungsunfähigkeit als Folge der Behandlung mit Melphalan wird vor Beginn einer Behandlung eine Beratung zur Spermienkonservierung empfohlen. (siehe Abschnitte, «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Es wird empfohlen, dass Frauen bis zum Ende der jeweiligen systemischen Exposition oder bis 6 Monate danach Kontrazeptiva anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit», «Fertilität»).
Patienten mit Nierenschäden
Die Melphalan-Clearance kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die auch eine urämische Knochenmarkssuppression haben können, reduziert sein. Eine Dosisreduktion kann daher nötig sein und diese Patienten müssen engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung – «Dosierung bei Niereninsuffizienz»).
Die Anwendung von hochdosiertem Melphalan kann bei Patienten potenziell akute Nierenschädigung verursachen, insbesondere bei zugrunde liegender Niereninsuffizienz.
Inhaltsstoffe von besonderem Interesse
Alkohol (Ethanol)
Das Lösungsmittel enthält 5 % Ethanol entsprechend 424,3 mg pro Durchstechflasche. Diese Menge entspricht 4.79 ml Bier oder 1.99 ml Wein.
Eine Dosis von 432 mg dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg würde einer Exposition von 52.37 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 8.3 mg/100 ml führen kann. Zum Vergleich: bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.
Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z.B. Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen Kindern mit niedriger oder unreifer Stoffwechselkapazität.
Der Alkohol in diesem Arzneimittel hat wahrscheinlich Auswirkungen auf Kinder. Dazu gehören Schläfrigkeit und Verhaltensänderungen. Es kann auch zu Beeinträchtigungen der Konzentrations-fähigkeit und der Fähigkeit zur Teilnahme an körperlichen Aktivitäten kommen.
Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel ist bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit, Epilepsie oder Leberproblemen zu berücksichtigen. Zudem kann der Alkoholgehalt die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Wirkungen anderer Arzneimittel verändern.
Propylenglycol
Dieses Arzneimittel enthält 6214.8 mg Propylenglycol pro 10 ml Lösungsmittel entsprechend 621.5 mg/ml.
Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen.
Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität
gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und es wurde in der Milch nachgewiesen. Als Konsequenz sollte die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren und stillenden Patientinnen im Einzelfall abgewogen werden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglycol zugeschrieben werden, berichtet wurden, z.B. Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und
Leberfunktionsstörung.
Natrium
Die maximal verabreichte Menge an Natrium pro Tag beträgt 462mg, entsprechend 23% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.